编者按

慢性乙型肝炎（CHB）由乙型肝炎病毒（HBV）引起，可进一步发展为失代偿期肝硬化、肝癌或肝衰竭。目前CHB的抗病毒治疗药物主要是核苷（酸）类似物（NA）和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα），虽能有效抑制病毒复制，但由于不能破坏共价闭合环状DNA（cccDNA），仍面临HBsAg清除率低、停药后易复发等问题，难以实现功能性治愈。日前，2024年新加坡GIHep与肝病联合大会（Combined GIHep & Singapore Hepatology Conference 2024）顺利召开。在HBV功能性治愈的两场专题研讨会上，我国清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、香港大学医学院袁孟峰教授和英国伦敦国王学院医院Kosh Agarwal教授、澳大利亚悉尼大学Thomas Tu教授等中外肝病领域大咖，围绕CHB功能性治愈的定义、关键要素、可持续性、获益与未来策略等方面，进行了深入交流与讨论。本文特此整理精华内容。

CHB的功能性治愈，是指在HBV治疗过程中达到的一个高于病毒抑制的治疗目标。具体来说，功能性治愈是指HBV感染者达到血清HBV DNA持续不可检测（通常低于检测下限），同时血清HBsAg消失，或伴有血清抗-HBs阳性，并且在停止所有治疗后至少持续24周（图1）。

图1. HBV功能性治愈的定义 （引自讲者幻灯）

在CHB的治疗过程中，停止长期NA治疗是确认功能性治愈的必要步骤，这一过程需要密切监测（图2）。停止NA治疗后，患者会经历一系列典型的临床阶段。在治疗的滞后期（Lag phase），即停止治疗后的1-12个月内，患者的肝功能和病毒载量可能无显著变化。约3个月后，部分患者可能出现病毒再激活（Reactivation），此时需要特别关注病毒载量的变化。再之后的约12个月内，进入巩固期（Consolidation），肝功能和病毒载量逐渐稳定。

长期临床阶段（Long-term Clinical phase）则是对患者进行持续数年的观察，根据患者的治疗反应和预后，可以分为不同的结局类别（Outcome categories A-D）。D类患者可能出现CHB复发，需要重启治疗，这类患者约占40%。C类患者的HBV DNA持续可检测，但无CHB复发，可能需要间歇性治疗，占10%-20%。B类患者HBV DNA持续低于检测限，且HBsAg缓慢下降，占20%-30%。而A类患者则在NA治疗3年后HBsAg完全消失，达到了功能性治愈，无需继续治疗，这部分患者约占不到13%。

图2. 停止长期NA治疗是确认功能性治愈的必要步骤，并需要密切监测 （引自讲者幻灯）

NA治疗后，HBsAg清除率仅为0.4%。然而，应答持久性是可以持续的。在达到功能性治愈的患者中，82%经NA治疗的患者在96周的中位随访期内保持了应答持久性；通过新药实现功能性治愈仍是可持续的：100%接受NA治疗的患者在12个月随访期内保持功能性治愈状态，100%未接受NA治疗的患者在15个月的随访期内保持功能性治愈状态（图3）。

图3. 功能性治愈持续时间 （引自讲者幻灯）

功能性治愈对于CHB患者具有多方面的获益。

首先，功能性治愈能够大幅减轻CHB患者的疾病负担，包括减少因长期疾病进展而引发的焦虑和担忧。这种心理层面的改善有助于患者更好地融入社会，减少因疾病带来的社交隔离、羞耻感和内疚感。

其次，功能性治愈还能改善患者的工作、财务状况和机遇，通过减少因疾病导致的劳动力下降和医疗费用支出，帮助患者提升生活质量。

此外，功能性治愈还能减少因CHB引发的系统性歧视，包括在工作场所和社区中的不公正待遇，促进患者的社会融入和平等权益。

为了实现功能性治愈的目标，需达到以下几个条件：1）完全抑制HBV DNA复制；2）抑制cccDNA和整合HBV DNA产生HBsAg；3）恢复宿主固有和整合HBV DNA特异性免疫。

近年来，抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为直接抗病毒药物和免疫调节剂两大类。直接抗病毒药物可以靶向病毒并干扰HBV的复制过程，主要包括小核酸类药物[包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）]、进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等，见表1。

表1. 为实现CHB功能性治愈的在研新药（临床II期）（引自讲者幻灯）

中外专家均认为，结合多种机制，采用抗病毒、免疫调节、直接靶向cccDNA等多种药物的联合治疗策略，是未来实现功能性治愈的探索方向。其中，小核酸类药物在HBV治疗中发挥重要作用，它们通过RNA干扰机制，靶向mRNA和pgRNA，有效抑制HBV抗原的产生和病毒复制，是CHB功能性治愈联合治疗策略中的关键性药物，也是研究最多、最深入的试验性药物。

siRNA和ASO在多个维度上具有相似性和差异性（图4），例如：

01

结构方面，siRNA是双链RNA，具有2个额外的3'末端，而ASO则是单链DNA，其两端由修饰过的RNA片段所包围。siRNA的理想长度为21个核苷酸，ASO为15-25个核苷酸。

02

细胞内运输机制方面，siRNA需要依赖如GalNAc的共轭物结合到胞内进行脂质体再循环，而ASO则可以直接被肝细胞摄取。

03

给药频率方面，siRNA通常每月给药一次；ASO每周或双周给药。

04

靶mRNA结合机制方面，siRNA需要RISC的形成来结合靶mRNA，ASO则能单独与靶RNA结合。

图4. siRNA和ASO的异同 （引自讲者幻灯）

siRNA在研代表性药物包括JNJ-3989（即GSK5637608）、VIR 2218、RG 6346、AB 729等，ASO代表药物为Bepirovirson，已显示出不等的初步疗效（表2）。

表2. NA经治患者采用新型药物治疗后的HBsAg水平（引自讲者幻灯）

进入II期阶段的用于NA经治患者的基于小核酸药物的联合策略汇总如下（图5）。

图5. NA经治患者的联合策略（II期阶段） （引自讲者幻灯）

（1）siRNA

不同的siRNA药物对于HBsAg的抑制效果存在差异。目前看来，JNJ-3989（GSK5637608）的表现具有较大潜力。REEF-1研究是一项多中心、双盲、主动对照、随机、IIb期研究，评估了JNJ-3989、JNJ-6379与NA联合治疗CHB患者的疗效和安全性，纳入470例年龄在18-65岁的CHB患者，随机1:1:2:2:2:2分为六个治疗组：NAs+安慰剂（对照组）；NAs+JNJ-6379 250 mg（JNJ-6379双联组）；NAs+JNJ-3989 40 mg（JNJ-3989 40 mg双联组）、NAs+JNJ-3989 100 mg（JNJ-3989 100 mg双联组）、NAs+ JNJ-3989 200 mg（JNJ-3989 200 mg双联组）；NAs+JNJ-6379 250 mg+JNJ-3989 100 mg（三联用药组），主要疗效终点是在第48周达到NAs停止标准的患者比例。

结果显示，在主要终点（第48周达到NAs停药标准：ALT<正常值上限3倍，HBeAg阴性，HBsAg<10 IU/mL）观察到JNJ-3989的剂量-效应关系，在JNJ-3989双联200 mg组中，达到NAs停止标准的患者比例最高（19%），较基线HBsAg平均下降幅度2.6 log10 IU/mL（图6）。

图6. AB 729、JNJ-3989（6-12剂）治疗的持续HBsAg抑制效果 （引自讲者幻灯）

（2）Bepirovirsen

B-Clear IIb期试验是一项多中心、随机、部分设盲（研究者未盲）、平行队列研究，旨在评估Bepirovirsen作为单一疗法或与NAs联用，在CHB患者中的有效性和安全性。主要终点是Bepirovirsen停药24周后HBsAg水平持续低于定量下限（LLOQ）且HBV DNA持续阴性（<20 IU/mL）的患者比例。研究共纳入457例患者（不考虑HBeAg状态，包括接受稳定NA治疗的患者和未接受NA治疗的患者）。

结果，9%接受NA治疗的患者和10%未接受NA治疗的患者分别实现了HBsAg水平低于LLOQ和HBV DNA水平低于LLOQ的主要结局。基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者中对Bepirovirsen治疗的反应较好，在Bepirovirsen联合NA治疗组和Bepirovirsen单药治疗组中，分别有16%和25%的患者达到主要结局。不良事件（AEs）包括注射部位反应、发热、疲劳和ALT升高，导致停药的不良事件率为0-7%。研究者认为，Bepirovirsen具有免疫刺激活性，这可能与HBsAg的清除有关（图7）。

图7. B-Clear 2b期试验结果 （引自讲者幻灯）

此外，目前已经启动了2项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（B-Well 1/2研究），旨在进一步评估Bepirovirsen治疗达到功能性治愈的有效性和安全性（图8）。研究纳入ALT≤2×ULN、HBV DNA<90 IU/mL、100 IU/mL<HBsAg≤3000 IU/mL且稳定接受NA治疗的CHB患者，按2:1的比例随机分至Bepirovirsen 300 mg治疗组和安慰剂对照组。主要终点是基线HBsAg≤3000 IU/mL患者实现功能性治愈的比例；次要终点为基线HBsAg≤1000 IU/mL患者达功能性治愈的比例。目前研究正在进行中。

图8. Bepirovirsen用于CHB功能性治愈的III期试验设计

当前，针对CHB功能性治愈，多项新型药物在临床II期研究中展现出抑制HBsAg的有效性与良好安全性。未来，CHB功能性治愈的策略将聚焦于基于小核酸药物的联合疗法，并探索免疫调节剂的加入，以进一步提高功能性治愈率。值得注意的是，基线HBsAg水平＜1000 IU/mL被视为实现功能性治愈的有利条件。此外，采用乙肝患者合作试验设计、优化患者筛选流程、利用生物标志物精准检测并克服现有障碍，将是推动功能性治愈研究向前发展的关键策略。