从定义出发,中外专家再谈实现慢乙肝功能性治愈的策略

建中康康 2024-08-04 18:38:43

编者按

慢性乙型肝炎(CHB)由乙型肝炎病毒(HBV)引起,可进一步发展为失代偿期肝硬化、肝癌或肝衰竭。目前CHB的抗病毒治疗药物主要是核苷(酸)类似物(NA)和聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα),虽能有效抑制病毒复制,但由于不能破坏共价闭合环状DNA(cccDNA),仍面临HBsAg清除率低、停药后易复发等问题,难以实现功能性治愈。日前,2024年新加坡GIHep与肝病联合大会(Combined GIHep & Singapore Hepatology Conference 2024)顺利召开。在HBV功能性治愈的两场专题研讨会上,我国清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、香港大学医学院袁孟峰教授和英国伦敦国王学院医院Kosh Agarwal教授、澳大利亚悉尼大学Thomas Tu教授等中外肝病领域大咖,围绕CHB功能性治愈的定义、关键要素、可持续性、获益与未来策略等方面,进行了深入交流与讨论。本文特此整理精华内容。

功能性治愈的定义

CHB的功能性治愈,是指在HBV治疗过程中达到的一个高于病毒抑制的治疗目标。具体来说,功能性治愈是指HBV感染者达到血清HBV DNA持续不可检测(通常低于检测下限),同时血清HBsAg消失,或伴有血清抗-HBs阳性,并且在停止所有治疗后至少持续24周(图1)。

图1. HBV功能性治愈的定义 (引自讲者幻灯)

功能性治愈的关键要素

在CHB的治疗过程中,停止长期NA治疗是确认功能性治愈的必要步骤,这一过程需要密切监测(图2)。停止NA治疗后,患者会经历一系列典型的临床阶段。在治疗的滞后期(Lag phase),即停止治疗后的1-12个月内,患者的肝功能和病毒载量可能无显著变化。约3个月后,部分患者可能出现病毒再激活(Reactivation),此时需要特别关注病毒载量的变化。再之后的约12个月内,进入巩固期(Consolidation),肝功能和病毒载量逐渐稳定。

长期临床阶段(Long-term Clinical phase)则是对患者进行持续数年的观察,根据患者的治疗反应和预后,可以分为不同的结局类别(Outcome categories A-D)。D类患者可能出现CHB复发,需要重启治疗,这类患者约占40%。C类患者的HBV DNA持续可检测,但无CHB复发,可能需要间歇性治疗,占10%-20%。B类患者HBV DNA持续低于检测限,且HBsAg缓慢下降,占20%-30%。而A类患者则在NA治疗3年后HBsAg完全消失,达到了功能性治愈,无需继续治疗,这部分患者约占不到13%。

图2. 停止长期NA治疗是确认功能性治愈的必要步骤,并需要密切监测 (引自讲者幻灯)

功能性治愈的可持续性

NA治疗后,HBsAg清除率仅为0.4%。然而,应答持久性是可以持续的。在达到功能性治愈的患者中,82%经NA治疗的患者在96周的中位随访期内保持了应答持久性;通过新药实现功能性治愈仍是可持续的:100%接受NA治疗的患者在12个月随访期内保持功能性治愈状态,100%未接受NA治疗的患者在15个月的随访期内保持功能性治愈状态(图3)。

图3. 功能性治愈持续时间 (引自讲者幻灯)

功能性治愈的获益

功能性治愈对于CHB患者具有多方面的获益。

首先,功能性治愈能够大幅减轻CHB患者的疾病负担,包括减少因长期疾病进展而引发的焦虑和担忧。这种心理层面的改善有助于患者更好地融入社会,减少因疾病带来的社交隔离、羞耻感和内疚感。

其次,功能性治愈还能改善患者的工作、财务状况和机遇,通过减少因疾病导致的劳动力下降和医疗费用支出,帮助患者提升生活质量。

此外,功能性治愈还能减少因CHB引发的系统性歧视,包括在工作场所和社区中的不公正待遇,促进患者的社会融入和平等权益。

功能性治愈关注靶点与策略

为了实现功能性治愈的目标,需达到以下几个条件:1)完全抑制HBV DNA复制;2)抑制cccDNA和整合HBV DNA产生HBsAg;3)恢复宿主固有和整合HBV DNA特异性免疫。

近年来,抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为直接抗病毒药物和免疫调节剂两大类。直接抗病毒药物可以靶向病毒并干扰HBV的复制过程,主要包括小核酸类药物[包括小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苷酸(ASO)]、进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等,见表1。

表1. 为实现CHB功能性治愈的在研新药(临床II期)(引自讲者幻灯)

中外专家均认为,结合多种机制,采用抗病毒、免疫调节、直接靶向cccDNA等多种药物的联合治疗策略,是未来实现功能性治愈的探索方向。其中,小核酸类药物在HBV治疗中发挥重要作用,它们通过RNA干扰机制,靶向mRNA和pgRNA,有效抑制HBV抗原的产生和病毒复制,是CHB功能性治愈联合治疗策略中的关键性药物,也是研究最多、最深入的试验性药物。

siRNA和ASO在多个维度上具有相似性和差异性(图4),例如:

01

结构方面,siRNA是双链RNA,具有2个额外的3'末端,而ASO则是单链DNA,其两端由修饰过的RNA片段所包围。siRNA的理想长度为21个核苷酸,ASO为15-25个核苷酸。

02

细胞内运输机制方面,siRNA需要依赖如GalNAc的共轭物结合到胞内进行脂质体再循环,而ASO则可以直接被肝细胞摄取。

03

给药频率方面,siRNA通常每月给药一次;ASO每周或双周给药。

04

靶mRNA结合机制方面,siRNA需要RISC的形成来结合靶mRNA,ASO则能单独与靶RNA结合。

图4. siRNA和ASO的异同 (引自讲者幻灯)

小核酸药物研发进展

siRNA在研代表性药物包括JNJ-3989(即GSK5637608)、VIR 2218、RG 6346、AB 729等,ASO代表药物为Bepirovirson,已显示出不等的初步疗效(表2)。

表2. NA经治患者采用新型药物治疗后的HBsAg水平(引自讲者幻灯)

进入II期阶段的用于NA经治患者的基于小核酸药物的联合策略汇总如下(图5)。

图5. NA经治患者的联合策略(II期阶段) (引自讲者幻灯)

(1)siRNA

不同的siRNA药物对于HBsAg的抑制效果存在差异。目前看来,JNJ-3989(GSK5637608)的表现具有较大潜力。REEF-1研究是一项多中心、双盲、主动对照、随机、IIb期研究,评估了JNJ-3989、JNJ-6379与NA联合治疗CHB患者的疗效和安全性,纳入470例年龄在18-65岁的CHB患者,随机1:1:2:2:2:2分为六个治疗组:NAs+安慰剂(对照组);NAs+JNJ-6379 250 mg(JNJ-6379双联组);NAs+JNJ-3989 40 mg(JNJ-3989 40 mg双联组)、NAs+JNJ-3989 100 mg(JNJ-3989 100 mg双联组)、NAs+ JNJ-3989 200 mg(JNJ-3989 200 mg双联组);NAs+JNJ-6379 250 mg+JNJ-3989 100 mg(三联用药组),主要疗效终点是在第48周达到NAs停止标准的患者比例。

结果显示,在主要终点(第48周达到NAs停药标准:ALT<正常值上限3倍,HBeAg阴性,HBsAg<10 IU/mL)观察到JNJ-3989的剂量-效应关系,在JNJ-3989双联200 mg组中,达到NAs停止标准的患者比例最高(19%),较基线HBsAg平均下降幅度2.6 log10 IU/mL(图6)。

图6. AB 729、JNJ-3989(6-12剂)治疗的持续HBsAg抑制效果 (引自讲者幻灯)

(2)Bepirovirsen

B-Clear IIb期试验是一项多中心、随机、部分设盲(研究者未盲)、平行队列研究,旨在评估Bepirovirsen作为单一疗法或与NAs联用,在CHB患者中的有效性和安全性。主要终点是Bepirovirsen停药24周后HBsAg水平持续低于定量下限(LLOQ)且HBV DNA持续阴性(<20 IU/mL)的患者比例。研究共纳入457例患者(不考虑HBeAg状态,包括接受稳定NA治疗的患者和未接受NA治疗的患者)。

结果,9%接受NA治疗的患者和10%未接受NA治疗的患者分别实现了HBsAg水平低于LLOQ和HBV DNA水平低于LLOQ的主要结局。基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者中对Bepirovirsen治疗的反应较好,在Bepirovirsen联合NA治疗组和Bepirovirsen单药治疗组中,分别有16%和25%的患者达到主要结局。不良事件(AEs)包括注射部位反应、发热、疲劳和ALT升高,导致停药的不良事件率为0-7%。研究者认为,Bepirovirsen具有免疫刺激活性,这可能与HBsAg的清除有关(图7)。

图7. B-Clear 2b期试验结果 (引自讲者幻灯)

此外,目前已经启动了2项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究(B-Well 1/2研究),旨在进一步评估Bepirovirsen治疗达到功能性治愈的有效性和安全性(图8)。研究纳入ALT≤2×ULN、HBV DNA<90 IU/mL、100 IU/mL<HBsAg≤3000 IU/mL且稳定接受NA治疗的CHB患者,按2:1的比例随机分至Bepirovirsen 300 mg治疗组和安慰剂对照组。主要终点是基线HBsAg≤3000 IU/mL患者实现功能性治愈的比例;次要终点为基线HBsAg≤1000 IU/mL患者达功能性治愈的比例。目前研究正在进行中。

图8. Bepirovirsen用于CHB功能性治愈的III期试验设计

小 结

当前,针对CHB功能性治愈,多项新型药物在临床II期研究中展现出抑制HBsAg的有效性与良好安全性。未来,CHB功能性治愈的策略将聚焦于基于小核酸药物的联合疗法,并探索免疫调节剂的加入,以进一步提高功能性治愈率。值得注意的是,基线HBsAg水平<1000 IU/mL被视为实现功能性治愈的有利条件。此外,采用乙肝患者合作试验设计、优化患者筛选流程、利用生物标志物精准检测并克服现有障碍,将是推动功能性治愈研究向前发展的关键策略。

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