作者：陈茹萱 朱文艳 李玉红 高莉 张伟宏 常龙 彭敏 田欣伦 施举红 冯瑞娥

第一作者单位：中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科

通信作者：冯瑞娥，中国医学科学院北京协和医院病理科

引用本文: 陈茹萱, 朱文艳, 李玉红, 等. 双肺多发结节伴血嗜酸性粒细胞增多1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 542-546. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231205-00357.

摘要

本文报道1例36岁女性患者，主要表现为咳嗽、气短、外周血嗜酸性粒细胞显著升高，胸部CT显示双肺多发结节、纵隔淋巴结肿大。先后两次支气管镜检查，镜下表现正常，肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞比例升高，经支气管镜肺活检及纵隔淋巴结针吸活检提示肺组织及淋巴结内嗜酸性粒细胞浸润。因足量糖皮质激素治疗效果欠佳，行外科肺活检明确诊断为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。患者接受化疗后病情部分缓解，外周嗜酸性粒细胞降至正常，肺内结节明显减少。

正文

患者女，36岁，主因“咳嗽、活动后气短7个月余”于2023年3月22日入院。患者2022年8月于内蒙古短期旅游后出现咳嗽、咳少量白痰，登三层楼觉气短，无发热、盗汗、咯血。8月15日就诊当地医院，查血常规：白细胞4.11×109/L，嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）1.11×109/L（27.0%），血红蛋白144 g/L，血小板228×109/L；胸部CT提示双肺多发沿支气管血管束分布的结节影，呈磨玻璃密度至实性密度（图1）。考虑肺部感染可能，给予阿奇霉素治疗无明显疗效。患者2022年12月于当地医院复查外周血EOS计数最高5.42×109/L；血清总IgE>2 500 kU/L，血清过敏原检测、抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）阴性；BALF病原学检测阴性，细胞分类EOS占50%；考虑嗜酸粒细胞性肺炎，给予甲泼尼龙（40 mg静脉滴注，1次/d）8 d，EOS计数最低降至2.04×109/L，激素减量至泼尼松30 mg（口服，1次/d）后EOS计数回升至5.57×109/L。患者咳嗽气短症状无改善，复查胸部CT提示肺部结节较前增大、增多，为进一步诊治就诊我院。病程中，患者无皮疹、流涕、腹痛、腹泻，近2个月体重下降约3 kg。既往体健。个人史：起病前曾至内蒙古短期旅游，否认食用生食。2020年至2022年5月曾饲养2只鹦鹉。无吸烟饮酒等嗜好。月经婚育史及家族史无特殊。

图1 胸部CT（2022年8月）可见双肺多发结节影

图2~4 胸部CT（2023年3月）可见双肺结节较前增大、增多，部分融合，纵隔淋巴结肿大

图5 PET/CT（2023年4月）可见肺内多发结节、纵隔淋巴结放射性摄取增高

图6，7 胸腔镜下右肺活检病理可见（图6，HE低倍放大）肺组织内多发实性结节，大小不等；（图7，HE高倍放大）淋巴瘤细胞中等大小，胞质丰富透亮或淡染、细胞膜清晰，并散在小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞等，小血管增生，血管内皮肿胀

图8~11 （免疫组化染色EnVision法，低倍放大）肿瘤细胞免疫组化CD3阳性（图8）、Bcl-6阳性（图9）、CXCL-13阳性（图10）、PD-1阳性（图11），呈滤泡辅助T细胞表型

图12 胸部CT（2023年8月）可见肺内病灶明显吸收体格检查：体温36.4 ℃，血压120/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉率120 次/min，呼吸频率22次/min，脉氧饱和度96%（未吸氧状态），体重指数 22.7 kg/m2。双侧颈后及锁骨上可触及淋巴结，约0.5 cm，质稍韧，活动度可；周身未见明显皮疹；副鼻窦区无压痛；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音；心律齐，无杂音；腹软，肝脾肋下未及，无压痛、反跳痛；双下肢不肿。辅助检查：血常规：白细胞16.74×109/L，中性粒细胞3.14×109/L，淋巴细胞0.98×109/L，EOS为11.76×109/L，EOS占白细胞百分比 70.3%，血红蛋白136 g/L，血小板计数260×109/L。外周血涂片细胞形态正常。尿便常规、凝血功能正常范围。乳酸脱氢酶460 U/L，肝肾功能正常范围。总IgE 3 490 kU/L。红细胞沉降率、超敏C反应蛋白正常范围；IgG、IgA、IgM、IgG亚类正常范围，抗核抗体、ANCA阴性；降钙素原、1，3-β-D葡聚糖试验、曲霉半乳甘露聚糖、隐球菌抗原、结核感染T细胞检测、多种寄生虫抗体均阴性。肺通气、容量、弥散功能正常范围。胸部CT提示双肺结节进一步增大、增多，纵隔淋巴结肿大（图2~4）。BALF细胞分类：EOS占 65%，淋巴细胞占24.5%；BALF病原学检测阴性；经支气管镜肺活检病理显示部分肺泡腔内见较多吞噬细胞，局灶肺泡腔内见较多EOS；超声内镜引导下经支气管针吸活检N7组纵隔淋巴结病理示破碎的淋巴组织，炎性渗出物中见大量EOS浸润，送检病原体宏基因组二代测序结果为阴性。患者入院心率偏快，行心电图检查提示窦性心动过速，进一步查肌钙蛋白、B型钠尿肽、超声心动图正常范围；动态心动图提示窦性心律，平均心率95次/min（最慢心率54次/min，最快心率170次/min）；心肌增强核磁：室间隔及左心室侧壁心肌中层小片状延迟强化，考虑心肌病变；心内科会诊：心肌病变可为EOS浸润所致，对病因无特异性提示。因外周血EOS计数显著升高，为避免心肌损伤加重，经验性给予甲泼尼龙（40 mg静脉滴注，1次/d），监测外周血EOS计数最低降至5.44×109/L后复升至7.21×109/L，2023年4月复查胸部CT提示肺内病灶无吸收。

讨论

陈茹萱（呼吸与危重症医学科）：患者为青年女性，慢性病程，临床主要表现为咳嗽、活动后气短，无发热，体检示心率及呼吸频率偏快、颈部可触及小淋巴结。辅助检查示外周血EOS明显升高，双肺多发沿支气管血管束分布的实性结节、部分融合，伴纵隔淋巴结逐渐增大，BALF中EOS比例显著增高、病原学检测阴性，经支气管镜肺活检及纵隔淋巴结穿刺活检病理见EOS浸润，心脏核磁提示心肌病变。患者病情逐渐进展，对糖皮质激素反应不佳。彭敏（呼吸与危重症医学科）：该病例特点为外周血EOS增高伴肺部阴影，符合嗜酸粒细胞性肺疾病（eosinophilic lung disease，ELD）的特点，即存在外周血EOS增多（>0.5×109/L）伴肺内浸润影、BALF中EOS增多（≥25%）且肺组织活检提示EOS浸润［1］。在诊断ELD时，首先应评估全身各脏器是否存在EOS浸润；其次需对引起EOS增高的病因进行筛查，继发因素包括感染（如寄生虫、真菌等）、药物或毒物、肿瘤（包括血液系统肿瘤及实体瘤）、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、IgG4相关性疾病［2］等；除外继发病因后，再考虑特发性ELD的诊断，包括特发性急性或慢性嗜酸粒细胞性肺炎、特发性高嗜酸粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）［3］。高莉（北京大学第一医院医学影像科）：患者胸部CT特征是沿中央区分布为主的多发小结节，进行性增大、并快速融合，胸膜下无直接累及。需要鉴别诊断的疾病包括［1］：（1）嗜酸粒细胞性肺炎：急性期可以有沿中央区分布的结节，但通常为磨玻璃影及实变影较突出，可呈游走性，而患者的病变以融合性结节为主，不支持。（2）EGPA：可出现肺部结节，多伴有实变及磨玻璃影，可呈游走性，该患者肺内病变在使用糖皮质激素后吸收不明显，不支持诊断。（3）特殊类型感染：如寄生虫、真菌（尤其隐球菌）感染可表现为肺内多发结节伴EOS增高，本例多部位标本病原学检查结果无感染证据，而且使用糖皮质激素后肺内病变没有恶化，不支持。（4）肿瘤性疾病：隆突下淋巴结明显增大，不是ELD常见表现，需警惕肿瘤性疾病，包括血液系统肿瘤及实体瘤。张伟宏（放射科）：患者胸部影像学特征主要为双肺沿支气管血管束分布的结节，边界清晰，上下肺均有受累，逐渐增多、增大并互相融合。尽管感染性疾病，如结核、非结核分枝杆菌、真菌感染均会出现多发结节，但影像随访过程中未出现坏死性空洞形成，不支持；该患者肺内结节边缘锐利，需考虑淋巴道或血行来源的结节，如血液系统相关性疾病，或实体瘤血行播散。田欣伦（呼吸与危重症医学科）：患者无明显喘息，肺通气功能、肺容量及弥散功能检测均为正常范围，影像学未见树芽征表现，考虑肺结节来源于气道可能性小。结合外周血乳酸脱氢酶增高、纵隔淋巴结肿大及外周淋巴结轻度增大，首先考虑为肿瘤性疾病引起反应性HES可能性大。虽然临床高度怀疑恶性肿瘤性疾病，但行经支气管镜肺活检及纵隔淋巴结针吸活检标本组织病理均未见瘤细胞，提示可能需要获取更大的组织标本以明确诊断。患者浅表淋巴结肿大不显著，短径未超过1 cm，淋巴结皮髓质分界尚清，PET/CT显示代谢仅轻度增高，不除外为反应性增生，活检存在阴性结果可能。建议胸腔镜外科肺活检及纵隔淋巴结切取活检最终得以明确诊断。陈茹萱（呼吸与危重症医学科）：住院期间为筛查肿瘤性病变，行骨髓穿刺，涂片见粒系EOS比例增高（占44.5%），形态未见异常；骨髓活检病理提示造血组织显著增多、脂肪组织减少，造血组织中粒/红系比例显著增高、以EOS增多为著；骨髓染色体核型分析、骨髓淋巴瘤免疫分型、外周血急性白血病融合基因筛查阴性。超声示颈部、锁骨上窝及腋下多个低回声淋巴结，较大者短径0.8 cm，均皮质增厚、皮髓质分界尚清。PET/CT：双肺多发结节摄取增高（SUVmax 5.6），纵隔淋巴结摄取增高（SUVmax 3.7）（图5），颈部及腋下淋巴结摄取稍增高（SUVmax 2.1），脾脏稍增大、摄取稍增高（SUVmax 2.6），全身骨髓摄取增高（SUVmax 2.7）。为进一步明确诊断，于2023年4月19日行胸腔镜下右肺下叶楔形切除及N7组淋巴结活检。冯瑞娥（病理科）：送检右肺下叶楔形切除部分肺组织，肺膜表面光滑，切面见灰白、实性、质硬结节数枚，最大径0.1~0.5 cm，边界清楚。显微镜下观察，低倍镜下见肺组织内多发实性结节（图6），大小不等，肺组织结构破坏；高倍观察病变内见异型淋巴细胞，成簇分布，细胞中等大小，胞质丰富透亮或淡染（图7）、细胞膜清晰，并散在小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞等，小血管增生，血管内皮肿胀。免疫组化显示肿瘤细胞CD3、CD5、Bc-2、Bcl-6、CD10、CD2、CD4、CXCL-13、PD-1阳性，呈滤泡辅助T细胞表型（图8~11），另Ki-67index 40%、ALK-D5F3（-）、CD30（Ki-1）（+）、CD8（少许+）、CyclinD1（-）、CD21（FDC+）、CD23（FDC+）、CD20（部分反应性淋巴细胞+）。原位杂交结果：EBER ISH（散在少许+）。基因重排检测：T细胞克降性基因重排阳性。第7组淋巴结活检组织显示淋巴结结构破坏，淋巴瘤细胞片状增生，细胞形态及免疫组化表型与肺组织相同，病理诊断：血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）累及肺及纵隔淋巴结。肺淋巴瘤的确诊常常需要外科肺活检，特别是一些成分复杂类型，如AITL、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病，其病变组织内有淋巴瘤细胞，同时有一些反应性非肿瘤性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞等成分，经支气管镜活检小标本获得诊断的难度较大，诊断率仅30%~50%［4］，大部分患者仍需要通过外科肺活检获取大标本明确诊断。陈茹萱（呼吸与危重症医学科）：该患者经病理活检，最终诊断：AITL（Ann Arbor Ⅳ期，B组，IPI 2分，中高危），伴反应性HES。患者转至血液科行CA-CHOP方案化疗，具体为西达苯胺、阿扎胞苷、环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、泼尼松，4程化疗后评估病情部分缓解，外周血EOS计数正常范围，2023年8月复查胸部CT肺部结节较前明显吸收（图12），PET/CT示周身淋巴结代谢较前降低。常龙（血液内科）：（1）该患者淋巴瘤诊断明确。肺部淋巴瘤以B细胞淋巴瘤最常见［5, 6］，包括黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤等，T细胞淋巴瘤属于肺部淋巴瘤的少见类型。AITL的常见临床表现包括全身性淋巴结肿大、肝脾大、B症状（发热、盗汗、体重下降）、皮疹、多关节炎、浆膜腔积液、贫血等，可伴有自身免疫现象，30%~40%的AITL病例存在EOS增多，确诊时通常已处于病情晚期，预后较差，5年生存率约为32%~44%［7, 8, 9］；该患者除肺受累外，还存在淋巴结肿大，脾稍增大及EOS增多，预测预后不佳。（2）存在HES。引起外周血EOS增多的血液系统疾病包括克隆性HES（如慢性嗜酸性粒细胞白血病，存在FIP1L1：：PDGFRA等特定融合基因）、淋巴细胞变异型HES及继发于多种类型淋巴瘤及白血病的反应性HES［10, 11］。淋巴瘤中易引起继发性HES的类型主要为T细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤［11］，从发现EOS升高到诊断淋巴瘤通常需要数月甚至数年的时间，外周血EOS升高是成人T细胞淋巴瘤的预后不良因素。对于EOS明显升高且合并重要脏器（如心脏、血管）受累的患者，在完善病因筛查的同时应积极治疗EOS升高，常用的治疗方案包括大剂量激素。（3）值得注意的是，该患者尽管住院初期为排除血液系统肿瘤，做了骨穿及骨髓活检，结果都阴性。因此对于未累及骨髓的淋巴瘤病例，无法通过骨髓穿刺及活检明确诊断，需要针对受累脏器行活检。施举红（呼吸与危重症医学科）：肺部淋巴瘤是呼吸系统疑难病。临床表现多样，患者常以咳嗽、胸闷气短起病，可伴有发热、乏力、纳差、体重下降等全身消耗症状，体检可发现全身性淋巴结肿大、肝脾大。部分患者临床症状轻微或缺如，仅常规体检发现影像学异常来诊；胸部CT可表现为单发或多发的结节/肿块、磨玻璃影或实变影、小叶间隔增厚、支气管血管束（中轴间质）增粗、胸腔积液等，部分病例伴有肺门、纵隔淋巴结肿大［5，12, 13］。本文是1例突出表现为双肺多发结节伴外周血EOS增多的肺淋巴瘤病例，非常罕见。ELD可为特发性，或继发于多种病因（肿瘤性或非肿瘤性疾病），淋巴瘤伴HES较少见，特别是肺AITL。通过这例患者多学科讨论，使得我们深刻认识到：（1）肺部阴影伴外周血嗜酸细胞增多，需要形成系统的诊断及鉴别诊断思路并建立完整的诊疗路径，对于激素治疗效果不佳的EOS升高病例，在充分除外感染性疾病的同时，应警惕有无恶性肿瘤。（2）对于持续进展的肺内多发实性结节，尤其伴有淋巴结肿大的病例，应警惕有无恶性肿瘤。（3）对于怀疑淋巴瘤而小标本活检（如经支气管镜肺活检、超声内镜引导下淋巴结穿刺针吸活检）结果阴性时，需外科肺活检获取较大的组织以明确诊断。（4）骨髓穿刺及骨髓活检正常并不能完全排除血液系统恶性肿瘤，特别是对于未累及骨髓的淋巴瘤，需要针对受累脏器行活检。

参考文献（略）