在2023年亚肝会上（第32届会议，APASL2023），研究人员介绍了正在1期临床开发阶段的乙肝在研新药ALG-125755最新临床数据。

乙肝在研新药ALG-125755，1期初步安全性结果，在亚肝会发布

该研究为GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA）ALG-125755在健康受试者（HV）中的安全性、耐受性和药代动力学（PK）。研究人员介绍，目前慢性乙肝（CHB）的标准疗法，即核苷（酸）类似物（NA）或聚乙二醇干扰素的长期治疗，可以抑制乙肝病毒（HBV）的复制，减少大多数患者的肝脏损伤，但很少能实现功能性治愈，这是CHB治疗的目标。

在以往全球乙肝新药开发中，靶向HBV小干扰RNA（siRNA）已在慢乙肝受试者中表现出强大抗病毒活性，即降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平。ALG-125755是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的S区靶向siRNA，在非临床研究中显示出良好的安全性和强大的抗病毒活性。具体而言，ALG-125755在AAV-HBV小鼠模型中显示出显著和持久地敲除乙肝表面抗原水平潜力，并在大鼠和猴子的毒理学研究中具有良好耐受性。

本研究指ALG-125755-501研究（临床试验编号：NCT05561530），是一项由三部分组成的随机、双盲、安慰剂对照的1a/1b期研究。该研究正在对健康受试者（HV；第一部分）使用ALG-125755的单次皮下（SC）剂量以评估研究药物的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学，以及对慢乙肝受试者使用单次（第二部分）和多次（第三部分）SC剂量的ALG-125755。该研究正在进行中，且仍为盲法。

在本届亚肝会上报告的是该1期研究第一部分队列1至4的初步安全性结果，以及第一部分队列1至3的PK结果。对于第一部分中每个单次递增剂量（SAD）的队列：8名健康受试者被随机分配到ALG-125755或安慰剂，比例为3:1；在整个研究过程中，研究人员收集了安全性评估数据（包括不良事件（AEs）、生命体征、心电图（ECG）和实验室）以及血浆/尿液PK样本。

药代动力学分析方法及结果：使用经过验证的基于杂交的阴离子交换高效液相色谱法（AEX-HPLC），对20至100毫克剂量的ALG-125755和活性代谢物ALG-126144（AS(N-1)3' ALG-125755）的血浆和尿液浓度进行量化，并与荧光检测器结合。使用Phoenix WinNonLin（药动/药代分析软件）进行非室间分析来确定PK参数。

评估剂量水平方面：在4个队列中，对20、60、100和200毫克剂量单次皮下注射（SC）进行了评估。结果表明，药代动力学方面，在SC给药后，ALG-125755被迅速吸收（tmax ~3-6小时）终末血浆半衰期短（<10小时）。血浆ALG-125755暴露量与剂量成正比增加，PK变异性低（CV< 33%）。代谢物与血浆比率低（<10%）。

安全性方面：在单次皮下给药剂量高达200毫克后，没有严重的不良事件（SAE）或剂量限制性毒性。所有治疗AE（TEAE）的严重程度均为轻度（1级）。在一个以上的受试者中报告的TEAEs包括头痛（N=4）、注射部位红斑（N=2）、消化不良（N=2）和腹泻（N=2）。疼痛（N=4），注射部位红斑（N=2），消化不良（N=2），和腹泻（N=2）。

没有临床意义上的实验室异常报告；所有治疗中出现的实验室异常均为≤2级，但以下情况除外。队列1中的一名受试者有短暂的3级LDL胆固醇升高。受试者在基线时有2级LDL胆固醇升高。队列2中的一名受试者有运动相关的4级肌酸激酶和天门冬氨酸氨基转移酶3级升高。

在队列3中，有1名受试者出现短暂的3级总胆固醇升高；受试者在基线时有2级总胆固醇升高。在队列4中，有一名受试者的LDL胆固醇暂时性地达到3级。受试者在基线时有1级LDL胆固醇升高。临床体检、生命体征、心电图均无明显异常。

研究结论：在健康受试者中，使用单剂量高达200毫克的ALG-125755具有良好的耐受性。ALG-125755的暴露量按剂量比例增加，PK变异性低。预计40至100毫克剂量可以达到慢性乙肝受试者抗病毒活性所需的稳态肝脏ALG-125755的浓度。目前，正在进行第二部分，对慢乙肝受试者进行单次50毫克剂量的ALG-125755评估。