单克隆免疫调节剂应用于乙肝创新药开发具有潜力，最近有读者问是否还有多克隆免疫调节剂呢？其实，多克隆免疫调节剂应用于潜在乙肝药物开发时间更早，但总体上收效甚微，现有大部分多克隆免疫疗法都仅在临床前动物实验中开展研究。

乙肝免疫疗法，多克隆免疫和TLR7/8激动剂，机制到进展介绍前景

常见的多克隆免疫调节剂，比如说像，胸腺素 α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素 (IL)-2、IL-12等等，这些在针对乙肝药物临床开发中，多数只进行到第1期临床试验的早期阶段。科研用途中的乙肝多克隆免疫疗法，还是在导致HBVDNA和ALT水平下降方面，已有临床开发数据可循。

暂时没有看到，全球任意一种HBV多克隆免疫疗法进入第3期，这些候选药物的潜在作用机理，也都仍在探索中。HBV多克隆免疫疗法的身影，常见于HBV感染的动物实验模型中，或单一疗法或组合疗法仅作为科研用途，它们的持续疗效有待进一步证明。

早期科研人员认为，慢性HBV感染可导致人类免疫下降，因此，通过发现并开发了以激活宿主免疫反应的HBV多克隆免疫疗法来增强他们的免疫系统。在动物模型试验中，总体具有良好的安全性，但在进入人体临床试验后，HBV多克隆免疫疗法的持续有效性并未达到预期。

那么，当前正在临床开发阶段，以靶向先天免疫途径的在研新型免疫疗法与多克隆免疫疗法有什么不同？

比较常见的是罗氏制药公司研发的RO7020531和强生子公司杨森制药的JNJ-4964，它们都是口服选择性toll样受体7激动剂（TLR7激动剂），以及吉利德科学研发的GS-9688，它是开发可口服的TLR8受体激动剂。前文已有提到，细胞内模式识别受体（PRR），例如，toll样受体（TLR），主要通过促进介质和抗病毒因子，如干扰素（IFN）的释放以及自然杀伤细胞与T细胞刺激，以触发免疫反应。

TLR7/8，是识别核内体中病毒核酸并触发 I 型干扰素反应的受体。在临床前动物实验中，上述机制被证明，即TLR激活可调降HBV感染小鼠模型中的乙肝病毒复制。目前，RO7020531、JNJ-4964和GS-9688都正在临床前或临床开发中。

诸如以上在研新型免疫疗法，还包括治疗性乙肝疫苗、检查点抑制剂等，均以帮助慢性乙肝恢复或增强免疫反应，并打破免疫耐受。这些新型免疫疗法的开发进程，相比新型直接作用抗病毒药物开发更为曲折，其中部分原因在于，过度增强免疫反应具有两面性，也可能带来严重不良反应。