ABI-4334（4334）是临床阶段生物技术公司（Assembly Biosciences）管道中第四个HBV核心抑制剂，计划将于2022年进入1期临床试验。2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员发表了与该候选药物相关的临床前研究新进展。

乙肝在研新药ABI-4334，临床前概况，继续在2022年欧肝会更新

题为：ABI-4334，一种新型乙肝病毒核心蛋白抑制剂，通过破坏进入的衣壳促进空衣壳形成，并阻止共价闭合环状DNA形成。研究人员介绍，核心抑制剂（CIs）是一类新型抗病毒药物，有可能提高慢性乙肝病毒感染患者（cHBV）的治愈率。

以往核心抑制剂（CI）相关乙肝候选药物在1期临床研究中，已证明其强大的抗病毒活性，在2期临床研究中，当CIs与核苷类逆转录酶抑制剂（Nrtls）联用时，相较于单用Nrtls，CIs具有额外添加的抗病毒活性。

CIs具有多种作用机制，包括抑制前基因组RNA（pgRNA）衣壳化、防止感染性病毒颗粒的组装和释放以及破坏进入的衣壳，防止共价闭合环状DNA（cccDNA）形成。ABI-4334 (4334) 是一种新型 CI，对pgRNA衣壳化和cccDNA形成具有单位数 nM 效力。在2022年欧肝会上，研究人员进一步描述了 4334的临床前特征。

本研究在 HepG2 瞬时转染试验中，评估 CI 结合口袋变体和Nrtl耐药突变体的4334敏感性。使用一组7种不同的病毒来评估 4334 对HBV抑制的特异性。通过在 10x EC50 4334存在下诱导 AD38细胞 4天来确定对 pgRNA衣壳化的影响。分别使用 Western、Southern 和 Northern blots方法来检测细胞内的核心蛋白、HBVDNA和HBV pgRNA的水平。

通过天然凝胶测定细胞内衣壳水平。通过使用HBV感染HepG2-NTCP细胞，分别用4334处理3小时（衣壳DNA）或4天（cccDNA），然后通过 Southern blot方法检测HBVDNA种类，以观察4334对cccDNA形成的影响。

结果表明，对于 14/16 CI结合口袋变体和 7/7 Nrtl突变体，4334表现出广泛的抗病毒活性，其活性与野生型相当。4334的抗病毒活性仅针对乙肝病毒，对任何其他病毒（包括HIV和HCV）均无活性。4334不影响细胞内核心蛋白水平，但抑制 pgRNA衣壳化，可以导致空衣壳形成，因此其充当的是 II类CI。添加 4334后，还导致在早期感染阶段进入的衣壳过早熔化，从而导致HBVDNA总沉积和cccDNA形成水平显著降低。

综上所述，本研究人员给出结论是：4334是一种有效的CI，广泛地覆盖了CI结合口袋变体和Nrtl突变体。4334对pgRNA衣壳化的活性与 II类CI一致。4334处理导致细胞质HBV衣壳融化，从而阻止cccDNA形成。计划于2022年对 4334 进行 1a期首次人体试验。

小番健康结语：在2022年欧肝年会上，研究人员继续带来了这种乙肝核心抑制剂 ABI-4334（4334）临床前概况。在本研究中，详细介绍了 4334 的多种作用机制以及广泛的抗病毒活性，它也是一种即将进入人体第1期临床试验的HBV核心抑制剂。