文章作者：李世绰 中国抗癫痫协会
微生物的世界 著名的生物学家斯蒂芬.古尔徳说过：这是微生物的世界，过去如此，现在如此，将来还是如此，直至世界终结！人类很早就利用微生物发酵来酿酒、制作面包，但却不知道它们的存在！直至1675年荷兰商人列文虎克用自制显微镜发现了一群个体微小、肉眼看不见的生物，人们才发现我们生活在一个充满微生物的世界中！ 19世纪前，微生物曾被人类看作病原菌，如鼠疫、天花、结核、流感、新冠等，人们致力于使用抗生素来消灭微生物！然而，1907年诺贝尔医学奖获得者俄国微生物家梅契尼科夫首次提出人体肠道微生物群失衡是导致人体衰老、患病的重要原因，而补充外源性有益菌可促进机体的健康。2001年，WHO正式承认了微生物对人体也是有益的！他们将“益生菌”定义为“当摄入量足够的情况下，对宿主的身体健康能发挥有效作用的活性微生物”。近30年来，随着微生物测序技术的发现，人们发现人体布满了微生物，尤其是肠道，更是“500-1000种微生物”的理想栖息地，它们与人体共生存、共进化了上百万年，参与人体的营养吸收、屏障保护和免疫调节。它的失衡会导致各种疾病1。菌群-肠-器官（X)轴的研究成为当前国际学术界最热门的研究领域 当前，对于肠道微生物组研究有多个主题方向，包括：肠 - 心轴，即肠道菌群与心血管健康的关系；肠 - 肝轴，肠道与肝脏通过多种途径发生互相作用；肠 - 肺轴，胃肠道与呼吸道属于一个共同的黏膜免疫系统等。 其中菌群-肠-脑轴尤其吸引人们的注意，现代人们已知道肠道是人的“第二大脑”，肠道微生物通过神经递质、免疫、代谢产物、神经内分泌等多种途径与大脑之间无时无刻不在进行交流，对脑功能产生重要的影响2。而使用肠道微生物来治疗神经系统疾病（包括自闭症、癫痫、抑郁和焦虑、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、中风等）的临床前和临床研究更是展现了极大的潜力2！
图片来源：Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis.Physiol Rev. 2019 Oct 1;99(4):1877-2013
利用肠道微生物群治疗癫痫，中国正在弯道超车 癫痫是一种常见的神经系统疾病，影响着全世界超过 5000 万至 7000 万人，大部分癫痫患者病因不明，抗癫痫药仅能抑制癫痫发作症状。尽管上市了很多的新型抗癫痫药，但新诊癫痫的总体结局并未改善，约30%的患者使用药物也无法控制发作3，迫切需要更多有效的疗法。 全世界第一个提出使用肠道微生物治疗癫痫的学者是来自浙江大学医学院附属第一医院的卢晓阳团队4，2016年他们根据文献报道自身免疫机制在癫痫中起着重要作用，而肠道共生菌群能极大地影响机体的免疫，从而推测菌群失调可能是癫痫发展的重要因素，并进一步提出菌群可能为治疗癫痫提供一种替代策略。还有更多的中国学者提出了可能的机制5。
图片来源Ding M, Lang Y, Shu H, Shao J, Cui L. Microbiota-Gut-Brain Axis and Epilepsy: A Review on Mechanisms and Potential Therapeutics. Front Immunol. 2021 Oct 11;12:742449.
全世界第一个报道肠道菌群与癫痫有关的研究是来自深圳市儿童医院的廖建湘团队6，2017年他们发现健康婴儿与癫痫患儿的肠道微生物明显不同，生酮饮食在减轻癫痫症状的同时，也重塑癫痫患儿的肠道菌群。紧接着，2018年来自四川华西医院的陈蕾团队7发现耐药性癫痫患者的肠道微生物中稀有菌群数量异常增加，而药物敏感性癫痫患者的肠道微生物组成与健康对照者相似，她们指出：恢复肠道微生物群落可能成为治疗耐药性癫痫的新方法。 全世界第一个发现肠道菌群可以治疗癫痫的报道来自中国，2017南京医科大学第二附属医院的张发明团队8报道一例通过粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）治疗患者的克罗恩病，该患者合并的癫痫发作同时也得到了控制。2024年6月，来自广东由中山大学附属第七医院临床神经科学中心周列民教授和广州国家实验室杨小枫团队9联合的研究也再次在小鼠实验中证实了FMT 能够降低环丙沙星引起的癫痫发作易感性。由于中国目前是全世界第一个批准FMT作为新医疗技术的国家，人们对使用FMT治疗癫痫也产生了较大的兴趣，某些医院已经在积极尝试中。但由于FMT面临着成本高昂等问题，目前还未见更多使用FMT治疗癫痫的临床研究报道。使用单一或混合益生菌治疗癫痫的技术由于操作简单、价格便宜、疗效稳定可控、副反应少等优点，吸引了人们的目光。2018年国外Gómez-Eguílaz 10首次采用混合益生菌制剂来干预癫痫治疗的临床研究发现：对于6药无效的难治性癫痫患者，使用混合益生菌添加治疗 4 个月，28.9% 的患者癫痫发作频率降低了≥50%，无明显副作用。 近年中国人也在这个领域取得了突破。2021 年来自广州医科大学附属第二医院的邓宇虹团队11发现：采用我国自主研发的单一菌脆弱拟杆菌 BF839添加治疗3药无效的难治性癫痫患者4个月，61% 的患者癫痫发作频率降低了≥50%，无发作率为8.5%，8%在患者早期有腹泻、便秘，未见长期副作用；该研究还发现对其中 2 例 Rett 综合征患者的抗癫痫作用效果显著，也说明了益生菌对遗传性癫痫治疗同样有效；此外该研究还发现：48%患者报告共患病好转，尤其是20%报告认知改善，这说明肠道微生物治疗癫痫安全、有效，还可改善共患病。 2022年来自深圳市儿童医院的操德智团队12报道了他们采用BF839添加治疗6药无效的儿童难治性癫痫的随机双盲对照临床研究，发现：28.3% 的患者癫痫发作频率降低了≥50%（安慰剂4.2%，P<0.05），无发作率10%（安慰剂为4%），再次证实了肠菌治疗癫痫的有效性。2022年邓宇虹团队13继续报道了单独使用BF839治疗 15 例考虑“可能的自身免疫相关癫痫”新诊断患者的回顾性研究，其研究结果提示：73%患者达到1 年无发作，这提示肠道微生物早期治疗癫痫效果更为显著！由于其良好的安全性和依从性，该团队提出：肠道微生物可以作为免疫相关性癫痫的诊断性治疗工具使用，这对于在不明原因的癫痫患者中早期诊断免疫性病因，从而接受免疫调节治疗，避免进展成难治性癫痫有重要意义。 约有30%的孤独症孩子合并癫痫发作，2024年9月，邓宇虹团队14还发表了一项随机双盲对照临床研究结果：BF839可显著改善孤独症儿童的异常行为及胃肠道症状，小于4岁可能是益生菌干预有效的窗口期，这进一步说明，癫痫与孤独症可能有共同的发病机制，肠道菌群可以一并将其改善，并再次凸显了肠道微生物早期干预对于癫痫及孤独症等神经发育障碍性疾病的重要性。2022年，四川省华西医院的洪帧团队启动了一项“肠道微生态制剂添加治疗癫痫的有效性及耐受性分析”的多中心临床研究，预计今年底完成。可以说，中国这个领域的研究和应用方兴未艾！可以认为，利用肠道益生菌治疗癫痫，开辟了一个新视角、新思路和新方法。 随着中国科技实力的提高，在利用肠道微生物群治疗癫痫领域，中国正在弯道超车！期待更多专家学者关注并加入这个领域，支持本土创新，造福众多的癫痫患者，为世界抗癫痫事业贡献中国力量！
