作者：王宇鑫 肖毅

第一作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科

通信作者：肖毅，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 王宇鑫, 肖毅. 心力衰竭合并睡眠呼吸暂停患者的适应性伺服通气治疗：ADVENT-HF研究的思考 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 504-508. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240124-00048.

摘要

心力衰竭与阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停密切相关。2015年SERVE-HF研究表明，适应性伺服通气治疗中枢性睡眠呼吸暂停可导致左室射血分数降低的心力衰竭患者全因死亡率及心血管疾病死亡率增加。基于这些发现，美国睡眠医学会和欧洲心脏病学会在其治疗指南中推荐，对左心室射血分数≤45%的心力衰竭患者，不应使用适应性伺服通气治疗中枢性睡眠呼吸暂停。而近期另一项随机对照试验ADVENT-HF研究正式发布的结果显示，适应性伺服通气没有增加心血管不良结局且能改善患者的生活质量。我们针对这一结果进行了讨论。心力衰竭（heart failure）是由于心脏的结构或功能异常引发的一种临床综合征，特征是肺循环和（或）体循环的淤血，通常伴有钠尿肽水平升高［1］。诸多因素可促使心力衰竭的发展，其中睡眠呼吸暂停是一个重要且经常被忽略的因素。心力衰竭患者中，合并睡眠呼吸暂停者往往心血管疾病的发病率和死亡率较高。因此，针对这类患者的睡眠呼吸暂停治疗成为了一个关键领域。当前，除了优化心力衰竭的常规治疗外，还需要根据患者的具体病情选择合适的睡眠呼吸暂停治疗策略。尤其是对中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）的治疗存在诸多挑战。2015年的SERVE-HF研究揭示，适应性伺服通气（adaptive servo-ventilation，ASV）在治疗射血分数减少的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者时，可能会增加全因死亡率和心血管疾病死亡率［2］，这一发现促使相关指南进行了更新，并影响了临床医生的治疗决策。而近期另一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）ADVENT-HF研究正式发布的结果却显示，适应性伺服通气没有增加心血管不良结局且能改善患者的生活质量［3］。基于这一重要的结论差异，本文将对这些问题进行深入探讨。

一、心力衰竭与睡眠呼吸暂停多重关联

心力衰竭与睡眠呼吸暂停存在多重关联。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）方面，大型前瞻性队列研究表明，在中位随访期8.7年内，男性重度OSA患者心力衰竭发病率可达15%，较非OSA患者增加约58%；女性重度OSA患者心力衰竭发病率为9%，较非OSA者增加约19%［4］。CSA方面，心力衰竭是CSA的危险因素。在HFrEF患者中，CSA的患病率约21%~37%；而在射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中，则为18%~30%［5］。CSA的严重程度与心力衰竭严重程度相关，且心力衰竭患者中的CSA约半数为陈-施呼吸（Cheyne-Stokes respiration，CSR）［5, 6, 7］。合并睡眠呼吸暂停可影响心力衰竭患者的预后。从OSA角度来看，阻塞性呼吸事件发生时，患者胸内压显著减低，左心室跨壁压力增加，进而使左心后负荷增加。而静脉系统回心血量增加使右心向左心压迫，影响左心充盈，最终导致左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）进一步减少。此外，左心室跨壁压的增加也影响冠脉系统对心肌的血供；OSA事件相关的交感神经过度兴奋均增加心血管事件的发生［1］。在CSA方面，观察性研究表明合并CSA的HFrEF患者死亡风险增加，且死亡风险与CSA严重程度有关，这可能与CSA增加恶性心律失常的风险有关［5］。

二、心力衰竭合并睡眠呼吸暂停的治疗

不同类型的睡眠呼吸暂停治疗有所不同。对于中重度OSA患者，治疗主要采用无创气道正压通气，如持续气道正压通气（continues positive airway pressure，CPAP）。研究显示尽管CPAP可改善心力衰竭合并OSA患者的呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI），但RCT并未显示可改善心血管不良结局［8］。对于CSA-CSR为主的患者，主要治疗手段是ASV，其原理可解释为在压力控制的同步间歇指令通气（PC-SIMV）的基础上，根据患者前序呼吸参数自动调节压力和SIMV的呼吸频率参数［9］。具体来讲，ASV可通过提供呼气相正压（expiratory positive airway pressure，EPAP）以维持气道通畅，同时也可提供吸气压力支持（inspiratory positive airway pressure，IPAP）和可变备用呼吸频率，以维持正常通气并阻止即将发生的中枢性呼吸暂停事件，因此相较于CPAP更利于消除中枢性呼吸暂停事件［10］。ASV设备可分为基于分钟通气量减低触发的ASV-V设备，和基于流量减低触发的ASV-F设备。目前暂无关于使用ASV设备治疗的具体亚型和参数的推荐［11］。一些小型RCT显示，ASV治疗可改善合并CSA-CSR的HFrEF患者的AHI、NT-proBNP、LVEF、6 min步行距离以及心功能分级。但大型RCT研究SERVE-HF发现ASV对于改善心力衰竭患者的主要终点结局事件并无帮助［2］，且接受ASV治疗的患者的全因死亡率和心血管疾病死亡率均显著高于对照组。这一研究结果直接促使美国睡眠医学会和欧洲心脏病学会在CSA治疗指南和心力衰竭诊治指南中明确不推荐在LVEF≤45%的HFrEF患者中使用ASV治疗合并的CSA［12, 13］。迄今，关于ASV带来的负性效应的机制尚存争议。以Naughton［14］为代表的学者认为在充分控制心力衰竭的情况下仍存在的CSA-CSR是一种机体的代偿机制。心力衰竭患者中CSA-CSR的产生与交感神经过度激活、颈动脉体功能紊乱、肺水肿相关的弥散功能受损所致肺死腔增加有关。该理论认为在心力衰竭控制的情况下仍存在的CSR可以减弱交感兴奋程度；呼吸暂停的存在可使呼吸肌处于短暂的休息状态；另外，一个完整的CSR周期中的通气量是过度的，这可以通过胸内压的传导增加一定量的心输出量；并且过度通气相关的代谢性碱中毒相比酸性环境更利于心肌细胞。在这种理论基础上，ASV治疗减少了这种保护性代偿，可能导致不良结局［2，11］。但以Javaheri等［15］为代表的学者认为上述代偿机制的支持证据并不充分。

三、ASV治疗HFrEF的新研究——ADVENT-HF试验

近期 Bradley等［3］发表在《柳叶刀·呼吸医学》杂志上的ADVENT-HF研究结果，为ASV在合并睡眠呼吸疾病的HFrEF患者中的应用带来了新的观点。这项试验在经历了SERVE-HF试验后的纳入标准改变、COVID-19大流行，以及飞利浦伟康部分设备涉及的消音材料召回事件的复杂背景下完成，带来了后SERVE-HF时代另一项重要的RCT结果。研究同时关注了ASV治疗LVEF≤45%心力衰竭患者合并OSA为主和CSA为主的两种睡眠呼吸疾病的效果。该试验的ASV设备可通过峰值流量算法自动调节吸气压力和呼气压力以及设定后备通气频率，以消除CSA和OSA事件，属于ASV-F类型。研究发现 ASV 不会影响OSA和CSA亚组患者的主要复合结局、全因或心血管疾病死亡率。在CSA亚组中，ADVENT-HF的研究结论与之前的SERVE-HF试验有显著差异。除了在全因死亡率和心血管疾病死亡率方面的阴性结果以外，ADVENT-HF研究中ASV治疗可为患者带来持续的症状缓解和生活质量的提升，这类指标在SERVE-HF研究中仅获得了阴性结论。是什么导致了试验结果的不同？我们整理了两个RCT的简要差异（表1），并就以下几个方面进行讨论。首先，两个RCT采用了不同的ASV通气设备。SERVE-HF研究中采用了ASV-V设备，且研究当时所用设备不能自动调节EPAP，需由有经验的睡眠相关专业医师进行EPAP人工滴定。这一设备系统具有相对较高的默认呼气设置值（5 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa）和压力支持设置（3 cmH2O），所提供的最小吸气压力为8 cmH2O。而ADVENT-HF研究中采用了ASV-F设备，且EPAP为自动调节。该系统的默认呼气设置较低（4 cmH2O），压力支持最低设置为0 cmH2O，因此所应用的最小吸气压力仅为4 cmH2O。不同设备系统在ASV随机分组治疗后48个月内同一时间点的数据显示，ADVENT-HF研究中CSA 患者的中位呼气压力与SERVE-HF相似（SERVE-HF：5.5~6.1 cmH2O；ADVENT-HF（CSA人群）：5.1~6.7 cmH2O），但吸气压力要低1~2 cmH2O（SERVE-HF：9.6~10.1 cmH2O；ADVENT-HF（CSA人群）：8.4~9.8 cmH2O）。此前Knitter等［16］的研究显示，在只进行1晚ASV治疗的情况下，ASV-V设备比ASV-F 设备有更高的每分钟通气量，不除外上述差异导致过度通气的风险不同。不过，OTRLASV研究的事后分析发现ASV的每分钟通气量的差异并非来自于设备的差异［11］。另外，不同设备记录的每分钟通气量数值可能采用了平均数或中位数等不同的统计学参数，直接比较也存在困难。并且受限于设备类型，尽管有队列研究发现自动调节的EPAP模式相比于固定EPAP的保护作用差异有统计学意义，但ASV-V设备和ASV-F设备比较差异无统计学意义。而且，由于研究中ASV-V设备均采用固定EPAP模式，所以无法具体区分EPAP模式和ASV模式带来的影响［17］。因此试验结论的差异具体是否由设备差异所致，仍需进一步探究。其次，在受试人群方面，受限于前文提到的因素，ADVENT-HF研究中随机分配到ASV治疗的CSA为主的心力衰竭患者仅92例，而SERVE-HF研究中该部分患者有666例。在基线疾病状态方面，尽管两个研究中受试者的LVEF差异不大，但心力衰竭严重度的临床分级方面，SERVE-HF未纳入纽约心脏病学会心功能分级（NYHA）Ⅰ级的患者，且超过半数的患者属于NYHA Ⅲ级，而ADVENT-HF研究中，半数患者属于NYHA Ⅱ级。在CSA严重度方面，ADVENT-HF研究中该亚组患者的平均AHI约50.5次/h，高于前一研究的31.2次/h。上述基线差异可能对研究结果造成影响，但由于未获得原始数据，上述差异并非统计学验证后的结果，我们期待更多的事后分析和队列研究。另外，在睡眠呼吸暂停临床症状改善方面，两项研究的日间嗜睡程度的改善情况相似。然而，在睡眠呼吸暂停严重程度方面，SERVE-HF的残余AHI为6.2~6.8次/h，ADVENT-HF中CSA亚组的残余AHI为3.6~4.9次/h，上述差异可能与对阻塞性事件消除的力度不同有关，尽管日间嗜睡情况差异不大，AHI改善的差异也可能影响了患者整体的生活质量。但需要注意的是，随访中的AHI来源于ASV设备的记录，因此这一指标在依从性良好的患者中更能反映ASV治疗的效果，而未佩戴时段的AHI评估是不充分的。可以看到ADVENT-HF研究中患者平均每晚使用设备4 h，略高于SERVE-HF的3.7 h，依从性既是患者对治疗获益的正反馈，也是治疗有效的保障。此外，ADVENT-HF还发现ASV治疗后1个月左右患者的睡眠结构中N3比例增加、觉醒和睡眠片段化减少，睡眠质量的改善也有利于日间生活质量［18］。除RCT研究外，近期的一项前瞻性队列研究READ-ASV的结果也显示ASV治疗可以改善CSA和OSA患者的生活质量［19］。由于队列研究可以包含更多因临床症状明显而不能随机分组到非治疗组而被RCT研究排除在外的患者，因此ASV带来的生活质量和症状的改善更能反映真实世界。但该研究中并未考虑LVEF≤45%的HFrEF患者，这也影响了其结果与RCT研究的直接对比。除上述差异以外，我们对两项RCT研究的事后分析和其他重要的ASV相关的试验进行分析以期探究是否存在影响疗效的其他因素。研究显示主观上主动应用ASV治疗的患者、HFpEF患者、低氧更严重的患者更易获得较好的心血管结局［20, 21, 22］；而设备每晚使用时长与心血管结局无量效关系［20］，且能否达到良好依从性的标准（每晚≥4 h）也未影响心血管结局［23］。另外，CAT-HF亚组分析显示年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、是否合并心房颤动、心力衰竭的病因也未影响ASV治疗后心血管结局［21］；SAVIOR研究也未发现AHI与心血管结局的关系［24］。基础心力衰竭更严重者，尤其是LVEF低于30%的患者则更易在ASV治疗组出现不良心血管事件［25］。尽管仍存在很多尚未明确的问题，但根据ADVENT-HF这项严格的RCT的结果，对于LVEF≤45%的心力衰竭患者，在合并CSA的情况下，使用该研究中涉及的ASV设备类型能改善患者心功能分级、生活质量、嗜睡症状，且不加重患者的全因死亡率或心血管疾病相关死亡率。

四、思考与展望

ADVENT-HF是第一个针对LVEF减低的心力衰竭患者合并OSA和CSA的治疗的研究，未来针对LVEF轻度减低和HFpEF的研究也令人期待。此外，现在越来越多的学者已经关注到不同ASV模式对HFrEF-CSA患者的不同影响，ASV-V和ASV-F两种设备的直接比较也是该领域需要解决的问题，期望更多RCT研究来探究两者的疗效及适应证范畴。目前两项RCT的每晚佩戴时间都尚有提升空间，而患者的依从性与佩戴舒适度等有关，因此设备的升压模式以及面罩等问题也值得深入的研究。此外，目前研究中仅设定ASV治疗1个月后进行多导睡眠监测复查，更长随访时间的随访监测可能更全面的评估患者的睡眠情况，尤其是未佩戴设备时的状态。在受各种因素影响而未能纳入预期的例数的情况下，ADVENT-HF研究的效力可能受到影响。尽管在目前样本量下，结论是阴性的，但这类设备已显示出在改善症状和生活质量方面的潜力，如果能达到预期的样本量，我们可能期待ASV设备在治疗合并CSA的心力衰竭患者中能降低死亡率。然而，我们也必须认识到，在连续两个RCT主要复合结局阴性的结果的情况下，再次开展同类的大型RCT是很困难的。因此，我们期待在既往大型队列研究的基础上继续随访，通过严格规范的队列研究补充探究这一领域的其他亟待解决的问题。最后，从病生理机制上讲，CSA-CSR的重要产生机制是环路增益（loop gain）的异常，我们期待今后在针对ASV治疗的研究中能同时关注患者环路增益指标的变化，这将从机制上更好地指导合并CSA的心力衰竭患者的治疗。

参考文献（略）