*仅供医学专业人士阅读参考

这个CAR-T细胞，感觉有点东西。

今天，清华大学彭敏课题组在《自然·免疫学》杂志发表论文，研究者们搞出来的这个5TIF4细胞，可真是一副武功大成的模样。

通过基因修饰，5TIF4细胞实现了集干性和功能性于一身，拥有类似诱导多能干细胞的无限自我更新能力，可在体内终生存在，因此续航力超强，实验中单次输注能维持至少1年。

疗效上，5TIF4细胞瞄准了嗜酸性粒细胞和IL4/IL13两大重度哮喘关键病理，可持久抑制肺部炎症、预防哮喘发作。

精彩啊。

论文题图

5TIF4细胞，名字长得有点复杂，根据功能各取一字，好单纯好不做作好不一目了然，咱们拆开来看都是啥意思。

TIF细胞是研究者们此前已经发表在JEM的研究成果。TIF细胞通过CRISPR敲除了T细胞中的BCOR和ZC3H12A两个基因，这两个基因与mRNA衰变和转录抑制有关。敲除后的TIF细胞因此获得了类似诱导多功能干细胞（iPSC）的无限自我更新能力，可在体内终生存在。

优秀的是，在获得了干性的同时，TIF细胞也很好地保留了T细胞的功能性，这个IF指的就是“类永生化功能性”（Immortal-like and Functional）。

这样，5TIF4细胞同时解决了CAR-T细胞寿命和必须基于化疗的预处理两大难点。

5TIF4细胞里剩下的5和4就来自它的作用机制了。

大多数哮喘源自过敏性气道炎症，2型炎症因子是病理关键，如驱动嗜酸性粒细胞炎症的IL-5、与粘液产生和气道高反应性有关的IL-4和IL-13。

5TIF4细胞中的5指的就是IL-5 CAR，使5TIF4细胞可以识别和杀死表达IL-5R的嗜酸性粒细胞。这与重症哮喘生物制剂benralizumab的机制是类似的。

5TIF4细胞的IL-5 CAR

5TIF4细胞的4，指的是5TIF4细胞可以分泌一种IL-4蛋白突变体，可结合并沉默IL-4Rα，IL-4Rα同时是IL-4和IL-13的信号受体。这条通路的有效性已经在过敏领域重磅药物度普利尤单抗身上得到了验证。

不过IL-4蛋白突变体本身因为半衰期太短，治疗效果并不好。

IL-4突变蛋白的作用通路

接下来，研究者们在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型中进行了实验。单次注射5TIF4细胞即可有效减少小鼠气道超敏反应和组织病理。

实验设计

5TIF4细胞有效缓解哮喘

持续给予小鼠OVA刺激诱导慢性哮喘，6个月内，5TIF4细胞都能有效存续并抑制肺部炎症。

5TIF4细胞对慢性哮喘有长期疗效

研究者在给小鼠输注5TIF4细胞后监测了一年，期间小鼠身体状况良好，证实了5TIF4细胞的长期安全性。同时，小鼠体内嗜酸性粒细胞水平也持续保持在低水平。

使用屋尘螨（HDM）作为过敏原诱导的哮喘小鼠，同样可被5TIF4细胞有效治疗。

在研究的最后，研究者也在人类T细胞中验证了工程改造的可行性，但同期配发的评论文章中，有学者指出，临床转化之前还需要更多安全性考量。

人类肺纤毛细胞的部分亚群同样表达IL-5R，这些重要的屏障细胞被误伤绝不是好事；同样的，B1细胞中也有IL-5R表达，这可能会带来自身免疫或癌症的风险。

TIF细胞“永生”的阴暗面也未能完全排除。此前有研究发现，体细胞BCOR缺失或失活与人类和小鼠的T细胞癌症/霍奇金淋巴瘤发展有关。

目前，以2型炎症因子为靶点的生物制剂已经在临床上开始了广泛应用，但这些药物并没有一种能够真正改变疾病进程，也无法停药。脱敏疗法则因不良反应风险并不适用于重度哮喘。

5TIF4细胞带来的长期疗效是患者所期望的，而从花费方面考虑，生物制剂属于较贵的药物，长远来看就算是昂贵的CAR-T细胞说不定也能成为经济之选。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9

[2]https://www.nature.com/articles/s41590-024-01851-8

[3]https://www.tsinghua.edu.cn/info/1175/111775.htm

本文作者丨代丝雨