2022年欧洲肝脏研究年会（EASL2022）今天开始举行，全球研究人员分享了乙肝候选药物临床前和临床开发数据。HEC96719，是一种正在针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2期临床试验中的候选药物，本届年会上，研究人员分享了HEC96719，一种新型FXR激动剂，在体外和体内抑制乙肝病毒感染的新数据。

乙肝在研新药HEC96719，新型FXR激动剂，体外及体内抑制HBV新数据

研究人员介绍，目前对乙肝病毒（HBV）感染的治疗药物，包括核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN），这些已获批疗法可以减少疾病进展，但对实现功能性治愈HBV的效果有限。因此，需要开发具有不同作用机制的在研新药，通过靶向乙肝表面抗原（HBsAg）和病毒复制模板cccDNA，才能显著地提高功能性治愈率。

本研究中，研究人员在HBV感染的原代人肝细胞模型（PHH）中，评估了新型 FXR激动剂 HEC96719的体外抗乙肝病毒活性，而在 AAV/HBV小鼠模型中，研究了体内抗病毒活性和 FXR通路的调节机制。

研究结果表明，HEC96719 在HBV感染的PHH模型中，具有显著增强的抗病毒活性，其对HBVDNA、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVRNA 的平均 EC50值分别为 <0.001μM、0.001μM、0.003μM 和 <0.001μM，对 GW4064的平均 EC50 值分别为 0.338 μM、0.122 μM、0.509 μM和0.456 μM。

通过印迹杂交法分析显示，HEC96719对cccDNA水平没有显著影响，表明其对cccDNA有转录抑制作用。HEC96719的CC50大于最大检测浓度（10μM）。在AAV/HBV小鼠模型中，HEC96719（0.5 mg/Kg 和 2mg/Kg）表现出对病毒参数的剂量依赖性抑制作用。

与载体对照相比，0.5 mg/Kg 剂量组在治疗后56天的血清HBVDNA、乙肝e抗原和乙肝表面抗原平均下降分别为 -0.51±0.09 log、-0.30±0.06 log 和 -0.26±0.06 log，而 2 mg/Kg剂量组的平均下降分别为 - 1.34±0.33 log、-0.50±0.08log 和 -0.61±0.18 log。

此外，肝脏中的 HBVDNA 和 3.5 kb RNA也显著减少。肝脏代谢调节相关指标 FXRα 显著降低，而 SHP 和 BSEP 显著升高。使用候选药物HEC96719治疗耐受性良好，未发生谷丙转氨酶（ALT）耀斑。

综上所述，研究人员得出结论：新型FXR激动剂HEC96719对 PHH细胞和 AAV/HBV小鼠中的HBV复制具有较强的抑制作用，是一种可用于治疗乙肝病毒很有开发前景的候选药物。

小番健康结语：FXR激动剂HEC96719（片剂）是一种以往正在针对非酒性脂肪性肝炎临床试验的候选药物（2期中），由我国广东东阳光药业有限公司自主研发。在刚开始的2022年欧肝会上，我国研究人员首次公布了HEC96719在针对乙肝病毒方向的前景和临床前实验新数据。

近几年来，FXR激动剂已经展现出具有针对不同适应症的药物开发潜力，包含非酒精性脂肪性肝炎和慢性乙肝，例如，我国歌礼制药的 ASC42的靶点就与HEC96719相同，ASC42同时还在针对原发性胆汁性胆管炎(PBC)积极开展临床试验中。