周玘，字宣佩，是东吴名臣周鲂的孙子，西晋名将周处之子。他出生于义兴阳羡，从小就刚强坚毅、深沉果断，颇有其父周处之风。虽然他在文学方面有所欠缺，但他生性端谨，从不滥交朋友，这一点颇受人们的敬重。

303年，江夏爆发了流民起义，张昌部将石冰军攻占了扬州。为了应对这场危机，周玘联络了江南士族，共同推举顾秘为都督扬州九郡军事，起兵讨伐张昌的部将石冰。石冰得知周玘的起兵消息后，立即派遣部将羌毒前去抵御。

周玘与羌毒在战场上展开了激烈的较量。面对敌人的猛烈进攻，周玘身先士卒，冲锋陷阵，最终斩杀了羌毒，让敌军士气大受打击。这场胜利为他赢得了众多士族的支持。在接下来的战斗中，周玘率军屡战屡胜，逐渐收复了被石冰占领的扬州地区。周玘继续与王矩等人合作，逐步削弱了张昌的势力。最终协助朝廷平定了这场起义。

304年，陈敏在芜湖斩杀了石冰部将赵驡。这场战斗中，陈敏与周玘并肩作战，共同击败石冰。石冰在战败后，不得不北上徐州，寻求封云的庇护。封云的部将张统杀死了石冰和封云，随后投降了周玘。最终徐州和扬州得以收复。周玘在战斗结束后，并没有贪图功名，而是选择返回乡里，解散了自己的部队，拒绝接受朝廷的封赏。

305年，陈敏在平定了石冰之后，却在扬州发动了反叛，他大肆拉拢江南的士族，企图扩大自己的势力。陈敏想要任命曾经作战伙伴周玘为安丰太守，但周玘以病为由，拒绝了这个职位，他不想躺这个浑水。

307年，周玘再次联络江南的士族，共同讨伐陈敏。当时，陈敏的弟弟陈昶担任历阳内史，而钱广则是他的司马。周玘策反了钱广，杀死了陈昶。随后，他与顾荣（顾雍后人）、甘卓（甘宁后人）等人一起，共同讨伐陈敏。陈敏在这场战斗中大败，逃亡途中在江乘被捕，最终在建康被斩首，他的三族也被夷灭。307年九月，琅琊王司马睿以镇东将军的身份出镇建康，他在那里任命周玘为仓曹属。

310年，钱璯自称平西大将军，他立了孙皓之子孙充为吴王。不久之后，钱璯却又将孙充杀害。这一举动，引起了天下的震惊。面对钱璯的威胁，司马睿的将军郭逸、宋典率军出征，但他们并未敢与钱璯交锋。在这个关键时刻，周玘挺身而出，纠合部曲，再次起义兵。他联合郭逸等人，共同平定了钱璯，将他的首级传到了建康。

这场战斗让司马睿对周玘刮目相看。为了表彰周玘的功绩，司马睿任命他为行建威将军、吴兴太守，并封他为乌程县侯。这是周玘一生中的一个高峰，也是他对晋国的又一次巨大贡献。

永嘉之乱后，司马睿的幕府由北方士族担任，周玘等南方士族十分不满。周玘认为，司马睿的安排忽视了南方士族的权益，因此，他与镇东将军祭酒王恢密谋，计划发动政变，诛杀北方士族，改由江南士族执政。这一计划，无疑是对司马睿政权的巨大挑战。然而，周玘的决心，也反映了南方士族对政治权力的渴望。

313年，王恢暗中联络了流民帅夏铁，策划起兵作乱。与此同时，王恢与周玘准备在三吴地区积极响应。夏铁聚集了数百人，但他们的计划却被临淮太守蔡豹发现，夏铁被斩杀。王恢得知夏铁被杀的消息后，知道到他们的密谋已经泄露。为了逃避追捕，他逃到了周玘的住处寻求庇护。周玘为了保护自己，选择了灭口，将王恢杀死。

司马睿得知了周玘的谋乱行为，为了控制局势，他频繁调动周玘的官职。周玘意识到自己的密谋叛乱的消息已经泄露，他不禁感到忧愤交加，最终因为背上长疽而病逝，享年五十六岁。周玘去世后，司马睿追赠他为辅国将军，并赐予他忠烈的谥号。