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编者按

2024年6月5-8日，一年一度的全球肝脏病学领域学术盛会——欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在意大利米兰召开。代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的新药研发是本届会议的热议焦点。当地时间7日上午，美国弗吉尼亚联邦大学医学院Arun J. Sanyal教授在全体大会上公布胰高血糖素受体/胰高糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂Survodutide治疗MASH的II期临床试验取得积极研究结果，达成主要终点、关键次要终点及所有其他终点，包括在同类药物中率先实现突破性的肝纤维化显著改善，提示了Survodutide在治疗成人MASH及纤维化患者中的巨大潜力。此外，基于这项II期临床试验结果，Survodutide拟用于MASH治疗已于6月6日获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）的“突破性治疗”的认定，纳入“突破性治疗药物程序”。本刊特邀请清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授在大会现场针对该项研究进行了精彩解读。

Arun J. Sanyal教授现场发言

这是一项由多国参与的、双盲、II期临床试验（NCT04771273）[1]，纳入了295例年龄在18-80岁、经活检证实MASH[非酒精性脂肪性肝病活动性积分（NAS）≥4]、肝纤维化（F1-F3期）、体重指数（BMI）≥25 kg/m2的患者。

受试者被随机分组（图1），分别接受每周皮下注射一次安慰剂（PBO）或Survodutide 2.4 mg、4.8 mg或6.0 mg（在24周内进行剂量滴定）。主要终点为治疗48周后获得MASH组织学改善且无纤维化的恶化（其MASH组织学改善定义为NAS评分降低≥2分且小叶炎症或气球样变评分降低≥1分）。关键次要终点和其他研究终点包括纤维化改善（纤维化分期降低≥1期）且无MASH恶化、NAS的绝对变化以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的变化等。本次报告的有关组织学终点的评估是基于219例已完成基线及治疗后配对活检的患者。

图1. 研究设计流程图

PBO组和Survodutide 2.4 mg、4.8 mg和6.0 mg治疗组的基线特征相似，所有受试者的平均年龄50.8岁，平均BMI值为35.81 kg/m2，平均NAS为5.2；其中，155例（53%）为女性，113例（39%）患有2型糖尿病，120例（41%）为纤维化F2期，103例（35%）为纤维化F3期。

结果显示，在第48周，Survodutide 2.4 mg、4.8 mg和6.0 mg治疗组中达到主要终点的患者比例分别为64.3%、83.0%和65.9%，而PBO组为18.2%（所有剂量组P值均<0.001，图2）。Survodutide治疗48周后，高达50.0%的F1、F2和F3期患者的肝纤维化显著改善且无MASH恶化，而PBO组的改善率为21.2%，达成关键次要终点（图3）。亚组分析显示，相较于安慰剂组的25.9%，使用Survodutide治疗的F2-F3期纤维化患者经过48周治疗，高达64.5%的患者达成纤维化改善且无MASH恶化（图3）。Survodutide治疗组中，高达87%的患者实现了肝脏脂肪含量相对减少至少30%，显著优于PBO组的19.7%。Survodutide治疗组和PBO组的NAS分别下降2.80～3.30和0.40；两组的平均ALT分别降低了37.5～38.0 U/L（基线：54.6～59.1 U/L）和6.2 U/L（基线：57.8 U/L），平均AST分别降低了28.1～30.9 U/L（基线：43.2～48.0 U/L）和2.9 U/L（基线：51.3 U/L）。

图2. Survodutide 2.4 mg、4.8 mg和6.0 mg治疗组较PBO组达到主要终点的患者比例

图3. Survodutide 治疗组中F1-F3期患者的肝纤维化均有显著改善

安全性方面，Survodutide治疗组和PBO组的不良事件（AE）发生率相似（图4），仅在胃肠道AE中观察到差异（分别为84.9%～87.8%和56.8%）。Survodutide组和PBO组导致停药的AE分别为16.4%～23.0%和2.7%。未报告预期之外的安全性问题。

图4. Survodutide治疗组和PBO组的AE发生率相似

该项研究表明，MASH合并肝纤维化患者在接受48周Survodutide治疗后，MASH组织学显著改善，且无纤维化的恶化。同时，关键次要终点及所有其他终点均达成，包括在GCGR/GLP-1R双激动剂同类药物中率先达成突破性的“纤维化改善且无MASH的恶化”。总体而言，MASH合并肝纤维化患者接受Survodutide治疗的耐受性良好，在MASH和肝纤维化改善方面均取得显著获益。

EASL大咖观点--魏来教授

近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，MAFLD（代谢相关脂肪性肝病）已成为全球最常见的慢性肝病之一。目前，我国成人MAFLD患病率从2000年前后的23.8%增加到2018年的32.9%[2]，MAFLD已成为我国第一大慢性肝病。MASH是MAFLD的一种更严重的类型，主要表现为严重的肝细胞损伤和肝脏炎症，部分患者会进一步恶化至肝纤维化、肝硬化及肝癌。

然而，在MAFLD/MASH领域的新药研发却一直进展缓慢，失败也多于成功。总的来说，MAFLD的致病机制复杂，疾病进展可能受多种因素、多个靶点共同作用影响。因此，理想的MASH新药可能应具备肝脏获益（如炎症、纤维化的改善）以及肝外的多重获益（尤其是对肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗等相关风险因素和合并症、靶器官的获益）。

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MAFLD作为代谢相关的一种疾病，近年来，以GLP-1R为基础的单激动剂和多靶点激动剂在MASH领域的应用探索已成为一大热点。GCGR/GLP-1R双重激动剂就是其中一个热门研发方向。在作用机制上（见图5），GCGR/GLP-1R双重激动剂同时兼具促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等GLP-1R激动剂的作用，以及增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等激活GCGR的效应。

图5. GCGR/GLP-1R双重激动剂作用机制

众所周知，GLP-1R激动剂（GLP-1RA）不仅是降糖药物，其在减重方面也表现出显著的临床获益。GLP-1RA产生的减重作用主要来自两方面的机制[3,4]：1）GLP-1RA可抑制胃排空，抑制胃酸分泌和胃动力，从而降低食欲，减少餐后血糖波动；2）GLP-1RA与GLP-1R结合后，可增加饱腹感、减少饥饿感，从而达到减重目的。

GCG（Glucagon，胰高糖素）能够抑制胰岛素分泌并促进肝糖原分解，升高血糖。另一方面，GCGR被激动后可增加能量消耗，其直接作用于肝脏，增加肝脏脂肪酸氧化、促进肝脏糖原分解和糖异生，降低胆固醇、减少甘油三酯合成，从而改善肝脏代谢，并且有助于改善肝纤维化；此外，还可以增加肾小球滤过和水的重吸收，降低胃肠道蠕动，间接促进脂肪组织的脂肪分解[5-9]。

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MASH领域的致病机理尚未完全清晰，目前FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶点的新药研发百花齐放。除了2024年3月经美国FDA附条件批准的Resmetirom[10]之外，全球范围内众多针对MASH的在研疗法已进入各临床试验阶段。GCGR/GLP-1R双重激动剂Survodutide这项Ⅱ期临床试验在改善MASH及肝纤维化方面取得了非常积极的结果。不仅达成了主要研究终点，高达83.0%的患者在接受Survodutide治疗后达成MASH的显著改善；而且达成了关键次要终点和所有其他终点，包括在同类药物中率先达成“肝纤维化改善且无MASH恶化”的重大突破。试验结果显示了Survodutide在成人MASH及纤维化患者治疗中的巨大潜力。

值得一提的是，随着中国药品注册改革以及中国药监部门对于中国纳入全球研发早期临床试验的支持，中国的15家临床研究中心同步参与到了这项国际多中心II期临床试验。在我国各个中心的共同努力和辛勤付出下，贡献了来自中国MASH患者的高质量研究数据。这也是中国MAFLD领域的临床研究者和研究单位在国际多中心试验中的实力展示。期待在后续的III期临床试验中，Survodutide在中国更广泛MASH患者中的有效性和安全性获得更进一步的证实，也希望努力达成与国际同步研发和同步获批，从而让广大中国MASH合并纤维化的患者尽早从新型药物治疗方案中获益！

会场花絮

会场花絮

参考文献：

1. Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist Survodutide improved liver histology in people with MASH and fibrosis: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. EASL 2024 oral.

2. Zhou J, Zhou F, Wang W, et al. Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology. 2020 May;71(5):1851-1864.

3. T. Zimmerman et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Molecular Metabolism. 2022;66:101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.

4. Shah M, Vella A. Effects of GLP-1 on appetite and weight. Rev Endocr Metab Disord. 2014 Sep;15(3):181-7. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.

5. ClinicalTrials.gov. A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3). Available at: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04771273. Last accessed: February 2024.

6. Del Prato S, Gallwitz B, Holst JJ, Meier JJ. The incretin/glucagon system as a target for pharmacotherapy of obesity. Obes Rev. 2022 Feb;23(2):e13372. doi: 10.1111/obr.13372. Epub 2021 Oct 28. PMID: 34713962; PMCID: PMC9286339.

7. Sánchez-Garrido MA, Brandt SJ, Clemmensen C, Müller TD, DiMarchi RD, Tschöp MH. GLP-1/glucagon receptor co-agonism for treatment of obesity. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1851-1861. doi: 10.1007/s00125-017-4354-8. Epub 2017 Jul 21. PMID: 28733905; PMCID: PMC6448809.

8. Bankir L, Bouby N, Blondeau B, Crambert G. Glucagon actions on the kidney revisited: possible role in potassium homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Aug 1;311(2):F469-86. doi: 10.1152/ajprenal.00560.2015. Epub 2016 May 18. PMID: 27194722.

9. Habegger KM, Heppner KM, Geary N, Bartness TJ, DiMarchi R, Tschöp MH. The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):689-97. doi: 10.1038/nrendo.2010.187. Epub 2010 Oct 19. PMID: 20957001; PMCID: PMC3563428.

10. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease

审批号：SC-CN-15510，SC-CN-15506，SC-CN-15507

有效期至2025年6月7日

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