乳酸是有氧糖酵解（Warburg效应）的副产物，有报道称其在表观遗传修饰中发挥作用。Warburg效应是肿瘤的标志之一，它通过利用葡萄糖进行糖酵解产生大量乳酸，并产生酸性肿瘤微环境。乳酸作为前体，导致乳酰基添加到蛋白质底物中赖氨酸侧链，称为赖氨酸乳酸化（Kla），特别是在组蛋白上，乳酸化直接调节染色质中的基因转录。生理学角度上讲，乳酸化 修饰的组蛋白参与免疫细胞稳态、干细胞分化和早期胚胎发育。病理学上，组蛋白乳酸化修饰升高与溃疡性结肠炎、肺纤维化、脓毒症、系统性红斑狼疮和眼部肿瘤有关。

大多数关于乳酸化的研究仅限于细胞核，特别是与平衡基因转录激活和抑制相关的组蛋白，从而导致了疾病的启动和发展。尽管近期的证据表明乳酸化存在于多种细胞蛋白质中，但目前还没有关于乳酸化在细胞核中存在和功能的明确证据。有研究对肝细胞癌中整个乳糖代谢组进行分析，很少有人关注乳糖化介导的细胞功能变化的潜在机制。

对乳酸化修饰的蛋白质或通路的功能研究需要了解它们的催化酶和底物。18种哺乳动物的赖氨酸脱乙酰酶的筛选研究表明，组蛋白脱乙酰酶具有从组蛋白中去除乳酸化的脱乙酰酶能力。但是这些研究并不能全面阐释乳糖化的调控机制。

作为代谢产物乳酸不仅作为底物为支持细胞生长和发育提供能量，而且作为重要的信号分子影响细胞内蛋白质的生化功能，调节不同类型细胞的生物功能。目前，乳酸化作为一种新的表观遗传修饰和致癌信号，它提供了有前景和潜力的研究方向，乳酸的代谢和功能机制正成为肿瘤研究的热点领域之一。

虽然普遍认为，乳酸化修饰的异常与各种由糖酵解代谢过度引起的疾病有关。然而，乳酸化的调控分子和下游蛋白靶点在很大程度上仍不清楚。Xie等人的研究观察了结直肠癌中与预后呈负相关的整体乳酸化的情况。在结直肠癌中检测到的乳化蛋白质中，发现eEF1A2K408的乳化导致翻译延长和蛋白质合成增强，从而促进了肿瘤的发生。通过筛选eEF1A2相互作用蛋白，发现KAT8是一种赖氨酸乙酰转移酶，作为泛乳酸化写入器，负责在许多参与不同生物过程的蛋白质底物上发生乳酸化。在高乳酸肿瘤微环境中，敲除KAT8则抑制了结直肠癌的肿瘤生长。因此，利用KAT8-eEF1A2 乳酸化轴可以满足致癌适应增加的翻译需求。作为乳酰基转移酶，KAT8可能提示了结直肠癌的潜在治疗靶点。

【参考文献】

1. Xie B. et al., KAT8-catalyzed lactylation promotes eEF1A2-mediated protein synthesis and colorectal carcinogenesis. PNAS, 2024. Vol. 121

2. Zhang Y. et al., Lactate: The Mediator of Metabolism and Immunosuppression. Front. in Endo.2022, Vol 13