导语：本文深入探讨了膀胱癌向临床侵袭性亚型发展的分子机制，揭示了不同亚型间独特的基因表达谱和生物学特性，这些发现不仅为理解膀胱癌的复杂性提供了新视角，也为开发针对性的诊断和治疗策略奠定了基础。

近年来，膀胱癌的治疗和研究领域取得了显著进展，但仍存在诸多挑战。膀胱癌是一种组织学和临床上高度异质性的疾病，以尿路上皮癌最为常见。尽管已有多种治疗手段，但针对特定亚型的临床侵袭性亚型，如微乳头状、浆细胞样、小细胞癌和肉瘤样亚型，其诊断和治疗策略仍面临巨大挑战。这些亚型的生物学特性和基因组变异与常规尿路上皮癌存在显著差异，导致它们对传统化疗的反应不佳，且预后较差。如何将基因组学信息有效转化为临床上的个体化治疗策略，是当前研究的重点和难点。

2024年7月，Nature Reviews Urology发表了一篇题为“Molecular profile of bladder cancer progression to clinically aggressive subtypes”的综述，深入分析了膀胱癌向临床侵袭性亚型发展的分子特征。

综述介绍了膀胱癌的分子亚型，强调了基因组技术在揭示肿瘤异质性中的关键作用。通过全转录组分析，研究者能够区分和分类不同的肿瘤亚型，这对于理解肿瘤的分子异质性和指导临床治疗具有重要意义。进一步讨论了膀胱癌组织学亚型的发展，特别是微乳头状和浆细胞样亚型沿管腔途径发展，而小细胞和肉瘤样亚型则沿基底途径演化。这些亚型的基因组变异和特定基因表达特征，如上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）、尿路上皮-神经谱系可塑性，以及具有独特免疫调节基因上调的免疫浸润，是其生物学特性的决定因素。

分子亚型的基因组特征

本综述分析了膀胱癌的分子亚型，特别是微乳头状和浆细胞样亚型，主要沿管腔途径发展，而小细胞和肉瘤样亚型则沿基底途径演化（见图1）。这种分类基于基因组特征和特定的基因表达模式，为理解膀胱癌的分子异质性提供了新的视角。

图1 膀胱癌的分子亚型（管腔癌和基底癌亚型）

侵袭性亚型的分子机制

微乳头状亚型显示出ERBB2基因组变异和miR-296靶向基因的激活，这可能与其高度转移性和侵袭性有关。而浆细胞样亚型则以E-cadherin 的截断体细胞突变为特征，这种突变可能导致细胞黏附能力的丧失，进而促进肿瘤的侵袭和转移。

免疫微环境的特征

综述中指出，不同亚型的膀胱癌在免疫微环境方面存在显著差异。肉瘤样和浆细胞样亚型表现出较高的免疫细胞浸润，特别是CD8+ T细胞的浸润，这为免疫检查点疗法的应用提供了理论基础。

基因表达与治疗靶点的关联

通过对不同亚型主要突变基因（如TP53, RB1, ERBB2等）的分析，文章强调了特定基因变异与肿瘤发展和治疗响应之间的关系（见表1）。例如，ERBB2的激活在微乳头状亚型中更为常见，这可能指示了针对该基因的靶向治疗的潜在价值。

表1 侵袭性尿路上皮癌各亚型的比较

肿瘤微环境与EMT的相互作用

研究发现，肿瘤微环境的变化，特别是EMT的激活，与膀胱癌的侵袭性亚型发展密切相关。EMT的激活不仅促进了肿瘤细胞的侵袭和转移，还可能与肿瘤细胞对化疗药物的抗性有关。

免疫治疗和靶向治疗的潜力

鉴于浆细胞样和肉瘤样亚型的肿瘤中存在较高的免疫细胞浸润，特别是双阴性亚型中CD8+ T细胞的显著增加，这表明这些亚型可能对免疫检查点抑制剂有较好的响应。此外，微乳头状亚型中ERBB2的高突变率提示了HER2靶向治疗的潜在应用。

总结

本综述在讨论部分强调了对膀胱癌亚型分子特征的深入理解对于开发新疗法的重要性。同时，指出了当前研究中存在的挑战，如何将这些分子信息有效地应用于临床实践，以及如何克服肿瘤的化疗耐药性。此外，还提出了未来研究方向，包括对侵袭性亚型的进一步分子分类，以及基于这些分类的新型治疗策略的开发。

参考文献

GUO CC, LEE S, LEE JG, et al. Molecular profile of bladder cancer progression to clinically aggressive subtypes[J]. Nat Rev Urol. 2024, 21(7):391-405. DOI: 10.1038/s41585-023-00847-7.

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编辑：薄荷

二审：连翘

三审：清扬

排版：半夏