本文来源：中华医学杂志, 2024,104(20) : 1888-1892. 本文作者： 韩涛 高梓茗 鞠明光 李凯 2023年3月，国家癌症中心发布了最新一期全国癌症统计数据，我国整体癌症粗发病率仍持续上升，癌症所带来的实际疾病负担沉重。作为传统高发肿瘤，胃癌在我国的发病率和死亡率均居高不下，位列我国癌症死亡的第三位。另一研究报告指出，在中国，2010至2014年期间，胃癌患者的5年净生存率仅为35.9%，明显低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平。这表明我们面临着巨大的挑战，亟需在胃癌领域取得更大的进步。令人鼓舞的是，根据2023年的数据，有6项中国肿瘤研究成果发表于Lancet杂志，其中两项研究专注于胃癌领域，并且涉及免疫联合治疗，取得了显著的疗效。这些成果为未来的胃癌治疗提供了新的希望和方向，也凸显了免疫治疗在改善胃癌患者预后方面的重要性，需要更多的关注。目前，针对胃癌应用最广泛的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继细胞治疗（ACT）、嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法以及癌症疫苗等。一些ICIs，如帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和伊匹木单抗，已经获批用于晚期或局部进展期胃癌的一线系统治疗，相关前瞻性临床试验也证实了免疫治疗在胃癌治疗中的有效性和安全性。本文旨在突出2023年度胃癌免疫治疗中的前沿进展及焦点问题，特别关注围手术期患者的免疫治疗、晚期或进展期胃癌患者的免疫治疗，以及“双免治疗”及“靶免化联合”治疗策略的最新进展，为未来的研究提供展望。 一、胃癌围手术期免疫治疗研究进展 （一）方兴未艾：胃癌围手术期免疫治疗的探索 对于可切除的胃癌或胃食管交界部腺癌（GEJAC）患者，标准治疗方案是手术+围手术期含铂化疗。然而，对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的胃癌/GEJAC 腺癌患者，围手术期免疫治疗的效益仍存在争议。NEONIPIGA试验是一项Ⅱ期研究，也是胃癌新辅助治疗领域具有里程碑意义的研究，评估了局部晚期可切除的dMMR/MSI-H 胃癌/GEJAC患者采用纳武单抗联合伊匹木单抗的新辅助治疗，继以手术和纳武单抗辅助治疗的疗效。该研究有29例患者入组，所有患者均获得了R0切除，病理完全缓解率（pCR率）达到了58.6%。这一结果表明，对于dMMR/MSI-H 可切除的胃癌/GEJAC患者，以纳武单抗和伊匹单抗为基础的新辅助治疗是可行的，具有较高的pCR率，并且并发症发生率符合预期。此外，在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO）上报道了另一项研究，即Ⅱ期临床研究INFINITY研究。该研究显示，曲美木单抗和度伐利尤单抗（tremelimumab+durvalumab）作为MSI-H可切除的胃癌/GEJAC患者的新辅助治疗方案，具有60%的pCR率，并且安全性可控。另外，在2023年的欧洲肿瘤内科年会（ESMO）上，一项Ⅲ期研究MATTERHORN研究的中期分析结果显示，针对可切除的胃癌/GEJAC患者应用抗程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）单抗（度伐利尤）联合FLOT方案（多西紫杉醇、5-FU、亚叶酸、奥沙利铂）的围手术期治疗方案，获得了更高的pCR率（19%比7%）。这项研究有望成为首个在胃癌领域取得阳性结果的围手术期Ⅲ期免疫治疗方案。此外，2023年ASCO也公布了一项前瞻性、随机Ⅱ期临床研究结果，该研究表明，在围手术期胃癌患者中，接受特瑞普利单抗+SOX/XELOX的化免联合治疗组，在肿瘤退缩分级、pCR率、降期比例等方面均优于单纯化疗组。另外，一项单臂Ⅱ期研究指出，采用mFOLFOX+帕博利珠单抗作为围手术期治疗潜在可切除的食管鳞癌、GEJAC和胃腺癌的治疗方案，有90%的患者表现出病理缓解（肿瘤退缩评分TRS≤2）。在PERSIST研究中，信迪利单抗联合SOX组较单纯SOX治疗组显示出更高的pCR率和主要病理缓解率（MPR）。DANTE研究的初步结果显示，在可切除的GEJAC患者中，阿替利珠单抗联合FLOT化疗方案相比单独FLOT方案具有更高的安全性和有效性。KEYNOTE-585研究结果表明，在局部晚期可切除性胃癌/GEJAC患者的围手术期治疗中，免疫联合化疗组的pCR率明显优于安慰剂组。另外，一项发表在Nature Communications上的前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究探索了中国胃癌患者的免疫治疗联合同步放化疗后胃切除术序贯信迪利单抗联合化疗辅助治疗的疗效和安全性，结果显示pCR 率为 38.2%，提示同步放化疗联合免疫治疗可能对胃癌新辅助治疗患者有良好的疗效。 基于上述循证医学证据，2023年8月，美国国立综合癌症网络（NCCN）正式发布了2023V2版胃癌诊疗指南，新增了针对MSI-H或dMMR的胃癌患者的治疗选择，包括新辅助或围手术期免疫治疗方案。2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对于可切除非食管胃结合部癌的围手术期治疗更新中也增加了对于dMMR患者，免疫新辅助和辅助治疗是未来发展趋势的相应解读。 （二）任重道远：胃癌围手术期免疫治疗的挑战 胃癌围手术期治疗近年来取得了长足的进步，免疫联合治疗方案在胃癌围手术期的价值探索正逐步开展，随着胃癌分子分型的细化，免疫治疗相关的临床研究结果的公布使围手术期的治疗药物选择愈发多元化。然而，我们仍需重视胃癌围手术期综合治疗的诸多挑战。目前，多数免疫新辅助研究的局限在于缺乏足够长时间的随访数据来充分评估免疫治疗在胃癌患者中的长期疗效，而pCR率是否能转化为生存获益尚不确定。此外，围手术期免疫联合治疗所导致的不良反应管理也不容忽视。另外，聚焦胃癌术后辅助免疫治疗的ATTRACTION-5研究的失败再次增加了胃癌术后辅助免疫治疗的不确定性。该研究是首个评估纳武利尤单抗联合化疗作为Ⅲ期胃癌/GEJAC D2或更大范围胃切除术后辅助治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、随机Ⅲ期临床研究，通过术后辅助治疗阶段比较纳武利尤单抗联合化疗和安慰剂联合化疗组的无复发生存时间（RFS），但最终主要研究终点未达到。然而，在试验亚组分析中，研究者观察到PD-L1阳性的Ⅲc期患者中纳武利尤单抗联合化疗相对获益的现象，这提示围手术期免疫治疗优势人群的筛选至关重要。基于免疫微环境特征的深度解析和疗效预警标志物的精准筛选，以及临床试验相关的探索性研究将具有更加重要的地位。在循证医学指导下，我们期望能够聚焦并解决上述胃癌围手术期免疫治疗的关键临床问题，并逐步改写指南和临床实践。 二、局部晚期或转移性胃癌免疫治疗进展 （一）温故知新：局部晚期/转移性胃癌免疫治疗数据回溯与更新 2023年度随着一系列胃癌一线免疫治疗重磅研究长期随访数据的公布，免疫联合化疗再次夯实了晚期胃癌一线标准治疗的基石地位。温故知新，以新的随访数据回顾既往研究，我们得以重新审视胃癌一线免疫联合治疗的全面布局之路。CHECKMATE-649研究开启了晚期胃癌一线治疗免疫新时代。KEYNOTE-811研究则进一步验证了人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性期胃癌一线免疫联合靶向及化疗的有效性。ORIENT-16研究证实了免疫联合化疗一线治疗局部晚期/转移性胃癌的全人群获益。RATIONAL-205、RATIONAL-305等研究不断刷新并奠定了免疫联合化疗方案在晚期胃癌一线治疗中的地位和标准。在2023年ASCO年度会议上，CheckMate-649研究的全球及中国亚组的3年随访数据被公布，在中国PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗的3年总生存率达31%，是化疗组的近3倍（11%）。同样，ORIENT-16研究的长期随访数据在2023年美国癌症研究学会（AACR）年度会议上被公布。该研究的最终分析结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低CPS≥5人群和总体人群的死亡风险。程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂联合化疗在晚期胃癌一线治疗中不断取得阳性结果的同时，PD-L1抗体为代表的ICIs也展现出良好的表现。在2023年ESMO年会上，GEMSTONE-303研究公布了PD-L1抗体舒格利单抗联合化疗在PD-L1表达≥5%胃癌晚期一线治疗患者中的临床研究数据，结果显示，舒格利单抗显著改善了患者的无进展生存时间（7.6比6.1个月）和总生存时间（15.6比12.6个月），且客观缓解率（ORR）提高了15.9%（68.6%比52.7%）。舒格利单抗也成为全球首个在胃癌/GEJAC领域取得成功的PD-L1抑制剂。此外，2023年的晚期胃癌研究还涉及如何筛选优势人群、提升疗效以及降低不良反应等方面的探索。其中包括靶化免三联药物联合治疗的疗效提升、双免联合和靶免联合是否可以减少化疗的应用、MSI-H人群方案的优化以及靶向CLDN18.2的抗体药物研发等精彩研究。在靶化免联合治疗方面，一项发表于2023年Lancet Oncol上的研究（NCT04757363）聚焦于瑞戈非尼联合纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期食管癌、胃癌或胃食管交界处癌的单臂、单中心、Ⅱ期临床试验。结果表明瑞戈非尼可以安全地与纳武利尤单抗和化疗联合使用，并在 HER2阴性转移性食管胃癌中显示出良好的活性。此外，根据2023年ESMO年会的研究结果，KEYNOTE 811研究结果显示，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上，联合帕博利珠单抗进一步提升了治疗效果。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的总体有效率达到74.4%，较对照组（安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组）提高了22.7%。这一研究结果进一步证明了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的临床获益。目前，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗已被2023年ESMO胃癌指南和CSCO胃癌指南推荐，用于HER2与PD-L1 CPS≥1共表达时晚期胃癌患者的一线治疗。KEYNOTE-811研究成功改写了HER2阳性晚期胃癌的一线治疗格局。另外，在2023年ASCO更新了卡度尼利单抗（AK104，全球首个进入临床试验的PD-1、CTLA-4双特异抗体）联合化疗用于一线治疗胃癌/GEJAC的Ⅰb/Ⅱ期临床研究的2年随访数据。数据结果示，联合治疗组全人群中位总生存时间达17.41个月，中位无进展生存时间达9.2个月，12个月总生存率为61.4%，ORR达68.2%，疾病控制率（DCR）达92%。在PD-L1 CPS≥5人群中，中位总生存时间高达20.24个月。这为未来胃癌治疗提供了新的策略。此外，AdvanTIG-105研究在2023年ESMO中更新了部分数据，并初步证实了其在Ⅳ期胃癌/GEJAC患者中良好的抗肿瘤活性。该研究设计的方案是针对TIGIT（一种新的免疫调节点抑制剂）的靶向抗体Domvanalimab和PD-1靶向抗体Zimberelimab与化疗联合治疗胃癌/GEJAC或食管腺癌患者。结果表明，这种联合疗法能够改善患者的ORR和PFS，且效果不受PD-L1表达水平的影响。截至2023年9月4日，总体ORR为59%，6个月无进展生存率为77%，且在不同PD-L1表达水平的患者中均观察到了效果。这为新型免疫调节点抑制剂的研发和临床应用提供了前景。在豁免化疗的靶免联合治疗方面，2023年ESMO上公布了呋喹替尼联合信迪利单抗方案在晚期胃癌领域的Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT03903705）。结果显示，对于PD-L1 CPS≥1的初治晚期胃癌患者，呋喹替尼联合信迪利单抗ORR为72.2%，DCR为100%。呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期胃癌一线治疗中表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望成为不可耐受化疗的晚期胃癌患者可行的潜在替代治疗选择。 （二）行以致远：局部晚期/转移性胃癌免疫治疗的方向展望 随着免疫治疗在晚期胃癌中的临床研究结果不断涌现和循证医学证据的积累，晚期胃癌免疫联合治疗策略正在不断完善。然而，在保证临床安全的前提下，如何更加审慎地对待未来涌现的新药和新方案，如靶免化三联治疗策略、靶免联合策略、双免疫治疗和创新药物疗法等，将是一个巨大的考验。在免疫治疗日新月异的大变革时代，我们需要在临床诊治层面上具备更广阔的诊疗视野和循证思维，审慎对待临床研究结果，重新解读既往历史数据，并结合不断更新的数据验证临床真实世界的疗效。我们还需要基于指南和循证证据为基础，为患者提供个体化的辨证论治，以期给患者带来最适合的诊疗方案，并积累经验。此外，我们需要开展更多研究者发起的真实世界研究，不断更新晚期胃癌免疫治疗的策略和数据，力争显著提高国人晚期胃癌5年生存率。另一方面，探索更合理有效的胃癌免疫联合策略的关键在于探究胃癌患者适应性免疫抵抗（AIR）机制。正如肿瘤免疫疗法先驱、耶鲁大学医学院Kim等在Nature Review Drug Discovery中所阐述的那样，指导未来更有效的免疫治疗的关键在于通过阐明基础的AIR机制，而不是将精力投入到无穷无尽的联合临床试验中。具体到异质性强而复杂的胃癌研究中，基于肿瘤与免疫细胞的互作网络及免疫微环境的解析和相关标志物筛选变得越发重要。这要求研究者在临床试验中设置探索性研究终点，联合基础学科共同攻关，从肿瘤关键节点分子、独特的免疫微环境特性及复杂的调控网络中筛选免疫治疗优势人群，并探索免疫不敏感人群的耐药机制。通过强化胃癌初始免疫治疗的疗效，延长免疫获益时间，逆转免疫不敏感胃癌患者的耐药特性，我们可以为患者夯实临床结局的基础。这些努力也将有助于我国胃癌免疫治疗研究在国际学术界中脱颖而出。 三、总结与展望 胃癌作为中国恶性肿瘤发病率和死亡率居前列的疾病，具有高异质性、预后差等特点。近年来，随着免疫治疗理念和临床实践的发展，胃癌治疗逐渐向免疫化和精准化方向发展。虽然在这一过程中经历了成功和挫折，但我们在胃癌免疫治疗的道路上不断积累经验，逐渐成长。免疫治疗也让我们看到了胃癌患者长期生存的希望，这也是我们医药人不断前行的动力和源泉。特别是在2023年，一系列重要的研究成果在国际学术界取得了巨大的突破，无论是ESMO、ASCO还是CSCO，都在呼应着中国胃癌免疫治疗的探索。国内的研究结果与其他国际研究一起改变着国际和国内胃癌诊疗的格局，为人类的健康事业做出了杰出的贡献。其中，2023年免疫治疗在胃癌新辅助治疗领域取得了显著的进展。虽然目前缺乏长期生存获益的统计学证据，需要更长时间的随访和其他试验结果的呈现，但这已经开启了胃癌围手术期治疗的新局面。同时，晚期胃癌的一线免疫联合治疗策略不断多样化，循证医学数据也在不断更新发布，这让我们看到了胃癌免疫治疗的前景。然而我们也面临一些关键的临床转化问题，如免疫优势人群的生物标志物探索和多维度筛选、不同ICIs的选择依据、联合治疗多元化组合的利弊、胃癌免疫微环境的精准解析以及与肿瘤细胞在免疫治疗过程中的时空互作机制等。因此，我们期待在2024年度，通过多学科合作，合理的临床试验设计以及免疫调控基础研究和创新技术的应用，能够更清晰地解决上述问题，以期为胃癌患者制定最佳的免疫治疗策略。在2023年，一些新的研究成果开始崭露头角，例如Claudin18.2-嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在晚期胃癌Ⅰ期临床研究中显示出初步的疗效。此外，以双免药物和新型ICIs为代表的新型药物的持续迭代为胃癌患者带来新的机遇。虽然资料有限，本文没有过多综述，但我们期待在2024年能够有更多的数据解读。最后，回顾2023年度胃癌免疫治疗的努力和成就，既是对过去的肯定和思考，也是对2024年度更多优秀的研究成果的展望，期待见证更多的优秀研究成果向国际舞台迈进，引领指南的更新和胃癌免疫治疗策略的进步。 本文编辑：梁明修