前言

外科手术仍然是治疗肾细胞癌的主要方法。然而，有25-40%的患者会出现复发或远处转移。东部肿瘤协作组（ECOG）评分、诊断时肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结阳性以及肉瘤样分化特征都与不良预后相关1，提高治疗有效率和降低术后复发率是高危肾癌患者需要迫切解决的临床问题。先前的数据表明，VEGFR-TKI药物在高危肾细胞癌手术后辅助治疗中的疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂单药或联合治疗陆续获批用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗，提示可能在肾透明细胞癌的围术期治疗方面发挥积极作用。本研究是一项在中国人群中进行的前瞻性单臂研究，旨在评估替雷利珠单抗作为肾细胞癌术后辅助治疗的疗效和安全性。近日，初步研究数据在第三十一届泌尿外科学术会议（CUA2024）上作为壁报交流，本期说文解泌特别邀请研究者山东大学齐鲁医院的史本康教授及蒋学文教授进行解读。

专家简介

蒋学文教授

山东大学齐鲁医院泌尿外科主治医师

兼任CUA青年委员会微创学组组员

山东省抗癌协会理事

山东省抗癌协会青年理事

山东省医师协会泌尿外科分会秘书

山东省医学会泌尿男生殖系肿瘤多学科联合委员会委员兼秘书

山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会委员兼秘书

擅长达芬奇机器人及腹腔镜手术，特别擅长复杂肾肿瘤保肾手术、肾癌合并下腔静脉瘤栓手术、肾上腺疾病、复杂腹膜后肿瘤、上尿路重建手术以及晚期肾癌的综合治疗等

研究方法

该研究纳入经病理活检确诊为T3-4 Nx M0（包括G3/G4）、浸润肾窦脂肪，或脉管侵犯，或肉瘤样分化的肾透明细胞癌患者，先前未接受过化疗、免疫治疗或放射治疗。ECOG评分0-1。入组患者在术后12周内开始接受替雷利珠单抗200mg，每3周给药，至少8个周期。如果在辅助治疗期间发生疾病进展或严重不良事件，将停止治疗。在2-3个周期治疗后，复查实验室检查及影像学（胸腹部CT或MR）进行疗效评价（RECIST v1.1）及安全性评价（CTCAE v5.0）。该研究的主要终点是无病生存期（DFS）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。

研究结果

从2022年3月到2023年10月31日，共纳入20名肾透明细胞癌患者，其中包括14名男性和6名女性。中位随访时间为12个月（3至23个月）。目前，7名患者仍在接受辅助治疗。

入组患者的12个月DFS率为92%（见图1）。

图1 无病生存率的Kaplan-Meier曲线

7名患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE）共11次，3级治疗相关不良反应为瘙痒（1/11）和肺炎（1/11）。其余不良反应均为1级，主要包括腹泻（3/11）、肝功能异常（2/11）、甲状腺功能减退（2/11）。没有与免疫治疗相关的死亡发生。（见表1）

表1 入组患者的治疗相关不良反应

研究结论

本次报告表明，替雷利珠单抗用于高危肾透明细胞癌患者术后辅助治疗的初步疗效及耐受性良好，目前研究正在持续入组及随访中，后续将公布其长期生存和安全性数据。

专家点评

专家简介

史本康教授

二级教授，博士生导师

山东大学齐鲁医院泌尿外科主任

泰山学者特聘专家

山东省智库高端人才

第四届“国之名医”称号

山东省泌尿系疾病精准实验室主任

山东大学前列腺疾病研究中心主任

卫健委微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席

中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南副主编

中国医师协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员

中国中药协会男科药物研究分会副主任委员

中国人体健康促进会泌尿肿瘤分会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会前列腺癌联盟副会长

中国医师协会泌尿外科分会常委

中国医师协会男科和性医学分会常委

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康专业委员会常委

中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会常委

山东省医学会泌尿外科学分会主任委员

山东省医师协会泌尿外科分会主任委员

山东省卫健委前列腺癌科技创新联盟理事长

山东省医学会泌尿系肿瘤MDT专家委员会主任委员

擅长泌尿男生殖系肿瘤、前列腺疾病、膀胱疾病的诊治及微创、腔镜泌尿外科手术

获得科技部恩德思医学科技奖内镜微创名医奖，全国优秀科技工作者、中国内镜与微创百位名医等称号，中华医学会泌尿外科分会神农氏奖，先后六次获山东省科学技术进步奖

针对VEGF的酪氨酸激酶抑制剂在转移性肾细胞癌已取得明确疗效，但在辅助治疗阶段的试验却大多呈现令人失望的结果。例如，ASSURE研究2中的索拉非尼或舒尼替尼，ATLAS研究3中的阿昔替尼，以及PROTECT研究4中的帕唑帕尼都没有改善肾细胞癌患者的DFS或OS。在随机III期S-TRAC研究5中，舒尼替尼在改善肾透明细胞癌患者的DFS这一主要终点优于安慰剂。然而，仅具有高风险特征和透明细胞组织学的患者被纳入了这项试验，且DFS的改善并没有转化为OS的获益6。

在KEYNOTE-564研究7中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗在肾细胞癌术后辅助治疗中显示出初步疗效。在平均30.1个月的随访中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著改善了DFS（HR 0.63[95% CI 0.50−0.80]）、无进展生存期2（定义为从随机化到下一线治疗进展或任何原因死亡的时间；HR 0.57 [95% CI 0.39−0.85]）和无远处转移生存期（HR 0.63[0.49−0.82]）。根据亚组分析，帕博利珠单抗显著改善了中高危、高危和M1无疾病证据的患者的DFS，尽管某些亚组的例数很少。大约10%的入组患者具有肉瘤样分化特征，也观察到这些患者以及PD-L1阳性的患者从帕博利珠单抗术后辅助治疗中获益。但总人群30个月的OS率与安慰剂组的对比并无统计学差异，分别为95.7%（95% CI 93.3–97.2）和91.4%（95% CI 88.3–93.7）。

替雷利珠单抗作为国内首款获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗，在既往临床应用中显示出良好的肿瘤控制率及安全性8。本次探索性研究针对存在临床高危因素的20例肾透明细胞癌患者，初步显示出术后辅助应用替雷利珠单抗治疗后的获益趋势，值得进行长期随访分析。同时须注意的是，肾细胞癌的异质性模式及其他阴性结果的研究提示我们，需要进一步的随访和生物标志物及亚组分析以确定哪些患者会从辅助治疗中获得最大的益处，另外应仔细权衡患者肾切除术后辅助治疗的风险获益。

参考文献：

1. Volpe A, Patard JJ. Prognostic factors in renal cell carcinoma. World J Urol 2010; 28: 319–27.

2. Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016;387: 2008–16.

3. Gross-Goupil M, Kwon TG, Eto M, et al. Axitinib versus placebo as an djuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, andomized ATLAS trial. Ann Oncol 2018; 29: 2371–78.

4. Motzer RJ, Russo P, Haas N, et al. Adjuvant pazopanib versus placebo after ephrectomy in patients with localized or locally advanced renal cell arcinoma: final overall survival analysis of the phase 3 PROTECT trial. Eur Urol 2021; 79: 334–38.

5. Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016; 375: 2246–54.

6. Motzer RJ, Ravaud A, Patard JJ, et al. Adjuvant sunitinib for high-risk renal cell carcinoma after nephrectomy: subgroup analyses and updated overall survival results. Eur Urol 2018; 73: 62–68.

7. Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre,

randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 1133–44.

8.Ye D, Liu J, Zhou A, et al. Tislelizumab in Asian patients with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Cancer Sci. 2021;112(1):305-313.

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