李容容 孙鑫 刘成海

上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所

上海市中医临床重点实验室与肝肾疾病病证教育部重点实验室

编者按

药物是肿瘤的重要治疗措施。除了烷化剂、抗代谢药、激素等传统的化疗药物，近年来肿瘤靶向治疗、免疫治疗等新型抗肿瘤药物的大量上市，单药及各种联合治疗方案相继被不同肿瘤的诊疗指南推荐与广泛应用。这些抗肿瘤药物在极大减轻肿瘤威胁、缓解患者痛苦的同时，也可导致日益增多的肝损伤等副作用。在国内学术会议的交流中，上海中医药大学附属曙光医院刘成海教授团队李容容博士代表课题组进行了有关抗肿瘤药物相关肝损伤研究的交流汇报。本刊特邀请上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所刘成海教授针对目前抗肿瘤药物相关肝损伤的临床特点及预防撰文，供广大同道学习交流。

无论是传统的化疗药物，大分子或小分子靶向药物，还是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）类药物都可导致肝损伤。化药、靶向药肝损伤多为固有型或特异质型，而ICI肝毒性则多为免疫介导，表现为间接性肝损伤。抗肿瘤药物的肝毒性机制除了与基础疾病和体质因素有关，与药物类别、剂量，以及联合用药等也密切相关。任何类型的抗肿瘤药物联合使用后，肝毒性的发生率均显著升高。抗肿瘤治疗中一旦出现肝损伤，不仅影响后续的抗肿瘤治疗，影响患者预后，严重的肝损伤还可导致患者发生急性肝衰竭，甚至死亡，因此抗肿瘤药物相关肝损伤已成为当下临床实践所面临的重大挑战。

由于肿瘤多为复杂的慢性疾病，用药也多复杂，中医药在各类肿瘤治疗中也广为应用，中西药联用是肿瘤治疗的常见模式。但是这些中药除了协同增效，其与抗肿瘤药物联合应用的安全性如何，是否增加或减轻抗肿瘤药物的肝毒性，如果有减轻肝毒性作用，其主要治法方药与作用机制如何等问题，都亟待探讨。

刘成海教授团队首先通过单中心回顾性研究，纳入366例接受抗肿瘤药物治疗的肿瘤患者，通过RUCAM量表等进行药物性肝损伤（DILI）诊断和临床分型分级；并根据是否伴发肝损伤分为两组——抗肿瘤治疗肝损伤组、抗肿瘤治疗非肝损伤组，比较两组患者的人口学特征（性别、年龄等）、基础疾病、用药史等，分析抗肿瘤药物相关肝损伤的临床特征和危险因素。

结果发现：肿瘤药物相关肝损伤患者的临床分型以胆汁淤积型为主，以轻度多见，症状多见乏力、腹胀、纳差、胁痛、口干口苦等；抗肿瘤治疗方案以化疗联合靶向治疗导致DILI的频次最高，免疫及其联合治疗次之；高龄男性、肿瘤晚期（IV期）、既往有饮酒史、合并基础疾病等是抗肿瘤药物相关肝损伤的风险因素。

团队进一步探讨了中药在抗肿瘤药物相关肝损伤中的作用，通过两组的中药频数与药物关联性等分析，发现肝损伤组应用较多的中药多为辛温药物，包括干姜、附子、桂枝等；非肝损伤组的中药多为阴阳并补、扶正祛邪的药物，如沙参、补骨脂、鹿角、玄参、厚朴等；中药半夏-甘草药对在抗肿瘤药物相关肝损伤发挥保护性作用。

而后，团队聚焦ICI相关肝损伤，复制PD-1抗体联合CTLA-4抗体诱导的结肠癌背景的小鼠ICI肝损伤模型，以代表中药半夏-甘草药干预治疗。结果显示：在有效抗肿瘤的基础上，ICI肝损伤小鼠血清肝功能异常、肝组织炎性细胞浸润；中药半夏-甘草可明显改善模型小鼠的肝脏炎症，其作用机制与减轻肝脏CD8+T细胞浸润、抑制IL-6介导的JAKs/p-STAT3/Caspase9细胞凋亡信号通路有关。

本工作观察了中西药联用对抗肿瘤药物相关肝损伤的影响，初步发现中药半夏-甘草药对ICI等抗肿瘤药物引起肝损伤的保护性作用及其主要机制（图1），为肿瘤中西医结合药物治疗的肝脏安全性提供了有益参考。

图1. 抗肿瘤药物相关肝损伤的临床特点及中药的保护作用研究示意图

专家简介

刘成海，二级教授、博士生导师，上海市中医药研究院肝病研究所所长、上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科原主任、兼任中国中西医结合学会消化疾病分会副主委、世界中医药学会联合会临床用药安全专委会副会长等，主要从事中西医结合肝病的基础研究与临床工作。

专家简介

李容容，博士研究生，上海中医药大学附属曙光医院，发表论文4篇，主要从事药物性肝损伤研究。